研究方法
该项研究为一项多中心、单臂、开放的II期临床研究，研究包含两个阶段：第一阶段为6周，第二阶段为16周（见图1）。根据入排标准筛选合格的受试者（基线血小板＜30×/L，≥18岁），入组后接受艾曲泊帕治疗，起始剂量为25mg/天，最大剂量为75mg/天。在艾曲泊帕治疗2周后血小板计数仍小于50×/L者可按照每次25mg的剂量等级逐步增加剂量，或相邻两种剂量交替服用，最高剂量不超过75mg/天，维持血小板50×/L-×/L。图1.研究设计图第一阶段结束后如治疗有效，进入16周的扩展期，进一步探索艾曲泊帕治疗的安全性。受试者在第1阶段每周评估血小板计数，在第2阶段每4周评估一次。治疗反应定义如下：有效治疗反应为血小板计数?≥?50×/L，完全反应定义为血小板计数≥?×/L。主要研究终点为第6周结束时应答者的比例。亚组分析将受试者按疾病持续时间分为：新诊断（0-3个月）、持续性（3-12个月）或慢性（12个月）三组。研究结果
截至年12月31日，共筛选了43例受试者，入组38例。其中18例为男性，20例为女性，平均年龄47岁（20-67岁），平均病程6.5（1-）个月。基线血小板中位计数为16.5×/L，其中新诊断组14.5×/L（n=6），持续性组13（3-29）×?/L（n=15），慢性组19（4-27）×?/L（n=17）。结果表明，共有37例受试者完成第一阶段研究，接受艾曲泊帕治疗后第6周的有效率和完全反应率分别为70.3%和37.8%。新诊断组（6例）、持续组（14例）和慢性组（17例）的有效率和完全反应率分别为33.3%和33.3%、78.6%和28.6%、76.5%和47.1%（见图2）。第2阶段，达到有效治疗反应的平均持续时间为18周（n=28）。图2.亚组分析艾曲泊帕治疗后第6周的有效率和完全反应率安全性方面，治疗相关不良事件主要为CTCAE1级或2级。有两例严重不良事件需要额外的医疗干预或停用艾曲泊帕。其中一例受试者在研究期间发生心肌梗死，在心脏支架植入术后继续服用艾曲泊帕和抗血小板药物直至完成研究。另一名受试者因明显的肝功能异常和下肢静脉血栓形成停用艾曲泊帕并退出研究。研究结论
艾曲泊帕对HBV-TP治疗有效，不良反应可耐受。在艾曲泊帕治疗期间，需要监测血小板计数和肝功能，并注意控制血栓形成风险。研究者说——张磊教授
中国人口基数大，CHB患者人数多，因此通过临床试验观察艾曲泊帕对HBV-TP患者的疗效及安全性具有重要的临床意义。目前国内外尚未有大规模有关于艾曲泊帕治疗HBV-TP的类似研究，本次临床实验提供了更高级别的基于循证医学的证据。根据既往文献报道，CHB引起血小板减少的机制也是多方面的，主要认为有以下几个方面：1）肝硬化、脾亢加速了对血小板的破坏；2）HBV感染及其免疫复合物与血小板表面糖蛋白结合诱发自身抗体，血小板与抗体结合后破坏增加，血小板减少；3）肝脏合成血小板生成素（Thrombopoietin,TPO）降低致血小板生成减少；4）HBV或T细胞免疫功能改变对骨髓巨核细胞系统有直接的抑制作用，或者导致骨髓增生不良，血小板数量减少；5）抗病*药物所致血小板减少等。对于CHB患者，血小板减少提示预后不良，患者因血小板低下而影响抗病*治疗的进行。因此对这部分患者进行有效的升血小板治疗，可降低出血风险、有利于抗病*的治疗，并提高患者的生活质量。因CHB相关血小板减少发病机制复杂导致其治疗方案需个体化，对没有肝硬化、脾功能亢进的CHB患者，国内在联合抗病*治疗的基础上，参考ITP管理共识予以治疗，但因激素及免疫抑制剂如环孢素、利妥昔单抗、硫唑嘌呤等可能促进肝炎病*复制，并可能增加肝*性，临床使用较为受限。干扰素是有效的治疗药物之一，但在治疗中同样会出现血小板减少的不良反应而限制了其使用。国外已有部分研究显示，在HCV感染血小板减少的患者中，罗米司亭、艾曲泊帕等药物可联合抗病*药物，使得原本不适合抗病*治疗的患者接受干扰素治疗，提高了抗HCV的有效性。另外，新型的血小板生成素受体激动剂阿伐曲泊帕、芦曲泊帕（lusutrombopag）因无明显肝脏*性，国内外已获批用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症，可明显减少侵入性操作或者手术前的血小板输注需求，未来在HBV-TP领域可做进一步的尝试与探索，使更多的患者受益。根据该项研究的初步结果，艾曲泊帕对HBV-TP治疗有效，第6周的有效率和完全反应率分别为70.3%和37.8%，不良反应可耐受，可用于血小板明显减少的CHB患者。在艾曲泊帕治疗期间，需要监测血小板计数和肝功能，注意血栓风险。专家简介
张磊
医学博士主任医师博士生导师
中国医院血液学研究所副所院长
国家血液系统疾病临床研究中心副主任
实验血液学国家重点实验室副主任
中国医学科学院基因治疗重点实验室主任
天津市血液病基因治疗重点实验室主任
天津市血液与再生医学理事长
GlobalMedicalGenetics主编、《中华血液学杂志》编委
“协和学者”特聘教授、“津门医学英才”
从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗。
承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项。在LancetHaematology，CellStemCell、Blood以及Leukemia等国内外知名专业期刊发表SCI论文百余篇，申请专利4项。获国家级奖1项，获省部级奖4项。
（来源：《国际循环》编辑部）
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