肝素是从肝脏中发现的天然抗凝血物质，主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病，目前广泛应用于以下临床情境：急性冠脉综合征（ACS）抗凝、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期抗凝、非ST段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓后抗凝、静脉血栓栓塞症（VTE）的预防和治疗等。
临床常用的肝素类药物分为普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、磺达肝癸钠。不同临床场景下，要选择哪种肝素？又该如何使用呢？
01STEMI溶栓前的早期肝素化抗凝治疗STEMI的病理生理学过程表现为冠状动脉内血栓急剧发生发展，机体呈高凝血栓倾向。凝血酶（Ⅱa因子）在血栓形成过程中发挥了关键作用，早期应用普通肝素阻断凝血酶及红血栓的发生发展至关重要。目前，STEMI溶栓前临床常用的抗凝药物为普通肝素和低分子肝素。普通肝素分子量为~0Da，平均Da，其发挥抗凝作用主要依靠抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导，静脉注射肝素后其迅速与AT-Ⅲ结合，抑制凝血酶（Ⅱa因子）的活性，从而抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。AT-Ⅲ是丝氨酸蛋白水解酶抑制物，能使以丝氨酸为活性中心的凝血因子（凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa）失活，其对凝血酶的灭活作用最快，而肝素可迅即激活AT-Ⅲ的这一强大效应达倍以上，因此能够快速、有效地阻断凝血瀑布的级联反应，阻止血栓的发生发展。低分子肝素的分子量约为普通肝素的1/3，平均分子量为~Da。低分子肝素同样通过激活AT-Ⅲ发挥作用，但其抗凝作用弱于普通肝素。鉴于凝血酶（Ⅱa因子）在血栓形成过程中发挥了关键作用，而普通肝素对凝血酶具有很强的抑制作用，即刻起效，能够快速、有效地阻断凝血瀑布的级联反应，可迅即阻止血栓的发生发展，并有利于血管再通或再灌注，缩短心肌总缺血时间，因此，普通肝素是STEMI溶栓或PCI前甚为关键的基础性治疗，可在救护车或就诊诊室给予。越早给予普通肝素抗凝治疗，患者获益越大。STEMI首次应用普通肝素极少发生出血（因为此时多为高凝倾向），故不应过度担心肝素的出血风险。一旦确诊STEMI，应立即在10分钟内进行静脉肝素抗凝治疗。溶栓治疗应在有效的抗凝基础上进行！确诊STEMI后应该即刻静脉注射普通肝素U（50~70U/kg），继以12U/（kg?h）静脉滴注，溶栓过程中及溶栓后应监测APTT或ACT至对照值的1.5~2.0倍（APTT为50~70s），通常需维持48小时左右。由于肝素维持时间通常不超过48小时，因此也不应过度担心肝素诱导的血小板减少症的发生。需强调的是，在STEMI早期救治中，应首选普通肝素，通常不以低分子肝素替代普通肝素。可考虑应用磺达肝癸钠用于STEMI静脉溶栓前的抗凝治疗，首选静脉注射磺达肝癸钠2.5mg，之后每天皮下注射2.5mg。02STEMI溶栓后的抗凝治疗抗凝抗栓治疗是溶栓的基础，溶栓应该在有效的抗凝抗栓基础上进行。STEMI患者溶栓后，若未予充分抗凝、抗栓治疗，会导致血小板和凝血系统的反跳性激活，形成“继发性易损血液”，血液更黏，血栓顽固，不易疏通；若肝素应用剂量和疗程不充分，不仅血管再通效果差，而且反弹高凝，导致冠状动脉再闭塞率高。因此，溶栓后应继续应用肝素12U/(kg?h)静脉滴注，并监测APTT或ACT至对照值的1.5~2.0倍（APTT为50~70s），通常需维持48小时左右。48小时后可根据情况逐渐减量，换用皮下注射低分子肝素。依诺肝素用法：年龄＜75岁，先静脉注射30mg，随后1mg/kg皮下注射，每12小时1次，可使用8天；≥75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mg/kg皮下注射，每12小时1次，可使用8天。无论年龄，肌酐清除率＜30ml/min者，给予1mg/kg皮下注射，每24小时1次。但仍需强调的是，在急性心梗的早期救治中，低分子肝素不宜常规替代普通肝素，可于溶栓24小时后应用依诺肝素。如果溶栓前应用磺达肝癸钠进行抗凝，则每天继续皮下注射磺达肝癸钠2.5mg。03PCI围手术期抗凝表1.稳定性冠心病患者PCI围手术期肝素抗凝治疗推荐
肝素类别应用建议普通肝素 术中应用70~U/kg，静脉注射依诺肝素一般患者可单次给予0.5mg/kg静脉注射，手术复杂预计时间长者可给予0.75mg/kg静脉注射磺达肝癸钠不推荐磺达肝癸钠作为择期PCI者术中单药抗凝使用表2.NSTE-ACS患者PCI围手术期肝素抗凝治疗推荐
肝素类别应用建议普通肝素术前：拟行PCI且未接受任何抗凝治疗的患者使用70~U/kg静脉注射，合用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）时，则给予普通肝素50~70U/kg静脉注射术中：PCI术中可在ACT指导下追加普通肝素（维持ACT≥s）依诺肝素术前：建议1mg/kg皮下注射，2次/天至行PCI术中：对已接受依诺肝素抗凝治疗的患者，建议PCI术中继续应用依诺肝素：
①如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间12小时或初始未接受任何抗凝药物治疗的，建议术中给予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，病变复杂预计手术时间长的患者给予0.75mg/kg静脉注射；
②PCI术前8~12小时接受过标准剂量（1mg/kg皮下注射，2次/天）依诺肝素，或皮下注射少于2次的，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；
③PCI术前8小时接受过标准剂量（1mg/kg皮下注射，2次/天）依诺肝素，无需追加；
④不建议普通肝素与依诺肝素交叉使用。
术后：临床指征需要抗凝，则给予依诺肝素1mg/kg皮下注射，2次/天，根据肾功能调整剂量，维持抗凝2~8天或至出院，并严密监测出血风险；如使用维生素K拮抗剂后需继续抗凝，则给予依诺肝素40mg皮下注射，1次/天
磺达肝癸钠术前：建议2.5mg皮下注射，1次/天至行PCI术中：正在接受磺达肝癸钠（2.5mg皮下注射，1次/天）治疗的患者行PCI时，建议一次性给予普通肝素85U/kg静脉注射（联合应用GPI时静脉注射60U/kg）或比伐卢定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg?kg-1?h-1，如5分钟后ACTs，追加比伐卢定0.3mg/kg静脉注射
术后：如果术中应用比伐卢定抗凝，建议术后比伐卢定继续维持1.75mg?kg-1?h-1至术后4小时，4小时后如果有必要再以低剂量0.2mg?kg-1?h-1至术后20小
ACT：活化凝血时间表3.STEMI患者PCI围手术期肝素抗凝治疗的推荐
肝素类别应用建议普通肝素术前：①直接PCI术前：静脉注射普通肝素70~U/kg，监测APTT或ACT至对照值的1.5~2.0倍（APTT约50~70s，ACT约~s）；
②溶栓至PCI前：按照说明书静滴溶栓药后，当APPT值低于正常上限2倍时，应给予普通肝素。其剂量应根据APTT值调整，需维持APTT值在50~70s（参考值的1.5~2.0倍）
术中：①直接PCI术中：继续应用普通肝素，若联合GPI可将普通肝素用量适当降低，一般静脉注射50~70U/kg，维持ACT在~s；
②溶栓后PCI术中：继续应用普通肝素，一般静脉注射70U/kg，维持ACT在~
依诺肝素术前：延迟PCI：建议1mg/kg皮下注射，2次/天至PCI溶栓至PCI前。①年龄75岁：一次性静脉注射30mg，15min后继以1mg/kg，皮下注射，2次/天至PCI（前2次单次最大剂量mg）；
②年龄≥75岁：仅需0.75mg/kg，皮下注射，2次/天至PCI（前2次单次最大剂量75mg）；
③eGFR30ml/min，无论年龄，均给予1mg/kg，皮下注射，1次/天至PC
术中：对已接受依诺肝素抗凝治疗的患者，建议PCI术中继续应用依诺肝素代替普通肝素。
①如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间12小时或初始未接受任何抗凝药物治疗的，建议术中给予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，病变复杂预计手术时间长的患者给予0.75mg/kg静脉注射；
②PCI术前8~12小时接受过标准剂量（1mg/kg皮下注射，2次/天）依诺肝素，或皮下注射少于2次的，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；
③PCI前8小时内接受过标准剂量（1mg/kg皮下注射，2次/天）依诺肝素，无需追加依诺肝素；
④不建议普通肝素与依诺肝素交叉使
术后：临床指征需继续抗凝，则给予依诺肝素1mg/kg皮下注射，2次/天，根据肾功能调整剂量，维持抗凝2~8天或至出院，并严密监测出血风险，如使用维生素K拮抗剂后需继续抗凝，则给予依诺肝素40mg皮下注射，1次/天
磺达肝癸钠溶栓至PCI术前：接受链激酶溶栓患者可用磺达肝癸钠抗凝，静脉注射2.5mg，随后2.5mg，皮下注射，1次/天至PCI术中：不宜作为直接或溶栓后PCI的术中抗凝选择，溶栓后PCI术前应用磺达肝癸钠抗凝的患者，术中建议更换为普通肝素抗凝04静脉血栓栓塞症防治1.肺栓塞
所有需要抗凝治疗的肺栓塞患者中，至少需要抗凝治疗3个月。高危肺栓塞患者，推荐立即给予普通肝素抗凝；对于大多数中低危肺栓塞患者，推荐给予低分子肝素或磺达肝癸钠抗凝。
抗凝剂量如下：
普通肝素：首先给予负荷剂量~IU或80IU/kg静脉注射，继之以18IU/(kg?h)持续静脉滴注。在初始24小时内需每4~6小时测定APTT一次，并据此调整剂量。每次调整剂量后3小时再测定APTT，使其尽快达到并维持正常值的1.5~2.5倍。治疗达到稳定水平后，改为每天测定一次APTT。
使用普通肝素可能会引起血小板减少症，应在使用后第3~5天复查血小板计数。若需较长时间使用，需在使用后的第7~10天和第14天复查血小板计数。普通肝素使用2周后则较少出现血小板减少症。
低分子肝素：按照体重给药，无需监测，但在妊娠期间需定时监测抗Ⅹa因子活性。
磺达肝癸钠：体重50kg者，5mg每天一次；体重50~kg者，7.5mg每天一次；体重kg者，10mg每天一次。
2.深静脉血栓形成（DVT）
DVT患者接受抗凝治疗有助于减少肺栓塞或血栓后综合征发生率，并减缓DVT的进一步发展。所有明确诊断的近端DVT患者都需要抗凝治疗；具有高复发风险的孤立远端DVT应同近端DVT患者一样接受抗凝治疗；复发风险低者，可考虑缩短治疗时间（4~6周），甚至降低抗凝药物剂量或者进行静脉超声监测。
普通肝素：通常首先静脉给予80U/kg负荷剂量，之后以18IU/(kg?h)静脉泵入，以后每4~6小时根据APTT调整剂量，使其延长至正常对照值的1.5~2.5倍。治疗达到稳定水平后，可改为每天测定一次APTT。对于每天需要较大剂量普通肝素仍不能达到治疗范围APTT的患者，推荐通过测定抗Ⅹa因子水平以指导普通肝素剂量。
普通肝素使用3~6天注意复查血小板，出现血小板减少症后应立即通用。一般停用10天内血小板数量开始逐渐恢复。
低分子肝素：皮下注射，按体重给药，每次U/kg，每12小时一次。但有高度出血风险的患者以及严重肾功能不全的患者，抗凝治疗首选普通肝素而不是低分子肝素。
磺达肝癸钠：一般5~7.5mg皮下注射，1次/天，无需监测，但由于其消除随着体重减轻而降低，对体重50kg的患者慎用。中度肾功能不全患者（肌酐清除率30~50ml/min）应减量50%，严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）禁用。
参考资料1.国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）.中国医学前沿杂志（电子版）.;11(1):40-65.2.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.经皮冠状动脉介入治疗围术期非口服抗凝药物临床应用中国专家共识.中华心血管病杂志,,46(6):-.3.中国医药教育协会急诊医学分会,中华医学会急诊医学分会心脑血管学组,急性血栓性疾病急诊专家共识组.中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识.中国急救医学,;39(6):-.作者：田新芳
来源：健康界心血管前线
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