作者：
裴广辉王克宸史晓峰涂金鹏付迎欣莫春柏
作者单位：
医院肾脏移植科
引用本刊：
裴广辉,王克宸,史晓峰,等.肾移植术后早期非典型溶血性尿*症综合征复发一例报告[J].中华泌尿外科杂志,,41(10):-.
DOI:10./cma.j.cn-0410-.
摘要非典型溶血性尿*症综合征（aHUS）是一种罕见病，肾移植术后复发率高，移植肾预后差。本文回顾性分析1例肾移植术后早期aHUS复发患者的临床资料，总结临床经验。本例虽经血浆置换、静脉滴注丙种球蛋白、利妥昔单抗封闭B淋巴细胞、激素冲击等治疗，仍然出现移植肾功能衰竭，考虑为aHUS引起终末期肾病。因此，对肾移植患者应充分评估术后aHUS复发风险。
受体，男，35岁。体重69kg，身高cm。以乏力、血尿、血液透析5个月于年11月21日入院。患者5个月前发病时无腹泻，因血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy，TMA）导致慢性肾功能衰竭，规律血液透析治疗，促红素纠正贫血。20年前患有乙型病*性肝炎，高血压病20年。查体：血压/88mmHg（1mmHg=0.kPa），慢性病容，贫血貌。供受体血型均为O型，RH阳性，配型错配3点，受体群反应抗体（panelreactiveantibodies，PRA）阴性。补体依赖性淋巴*试验2%。乙型肝炎病*复制阴性，血红蛋白g/L，血小板×/L。外周血涂片：未见碎片红细胞。乳酸脱氢酶（lacticdehydrogenase，LDH）U/L（正常值～U/L），血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性检测（全血）83%（正常值40%～99%），补体FH因子抗体阴性，补体FH因子浓度.5μg/ml（正常值.0～.8μg/ml）。基因检测为补体C3、血栓调节蛋白（thrombomodulim，THBD）基因变异。诊断：慢性肾功能衰竭-尿*症，肾性贫血，高血压，慢性乙型肝炎，TMA-非典型溶血性尿*症综合征（atypicalhaemolyticuraemicsyndrome，aHUS）。
年11月22日行肾移植术，免疫诱导采用巴利昔单抗20mg+甲泼尼松龙mg，术后给予他克莫司（FK）+吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）+泼尼松抗排斥治疗，FK浓度4.4～13.6ng/ml，尿量～ml/d。术后7d血肌酐降至69μmol/L，术后11d肌酐升高至μmol/L，血红蛋白78g/L，血小板44×/L，FK浓度8.1ng/ml，尿量ml。考虑血红蛋白及血小板降低，可能为MMF引起，将MMF减量，给予促红素及重组人血小板生成素分别升高红细胞及血小板。外周血涂片：可见碎片红细胞等异形红细胞。骨髓涂片：增生性贫血骨髓像。补体C.4mg/dl（正常值79～mg/dl）、C.7mg/dl（正常值16～38mg/dl），LDHU/L。复查PRA阴性，巨细胞病*（cytomegalovirus，CMV）阴性。超声检查：移植肾回声增强，皮质血流欠丰富。超声造影检查：移植肾皮质末梢带状低灌注区。移植肾穿刺活检病理：肾小球毛细血管及局灶细小动脉内可见微血栓形成（图1A）。活检标本电镜检查：肾小球毛细血管内皮下间隙增宽，其内可见絮状物，肾间质毛细血管管腔内见红细胞，小动脉管壁增厚，管腔狭窄，管周毛细血管襻节段性增厚、分层（图1B）。两项检查均不除外TMA。考虑移植肾TMA-aHUS复发。术后16d肌酐升至μmol/L，血红蛋白68g/L，血小板22×/L，尿量ml。给予红细胞4U纠正贫血。血小板持续降低，应用重组人血小板生成素无效，给予静脉滴注甲泼尼松龙80mg/d，连用4d，血小板升至78×/L。术后18d开始隔日血浆置换、每日给予静脉滴注丙种球蛋白10g。血肌酐升至μmol/L，尿量降至ml，给予强化免疫抑制治疗。术后20d开始予R-COP治疗方案，甲泼尼松龙加至mg/d，连用3d后改为每日口服泼尼松35mg，逐渐减量至泼尼松20mg/d。术后20d予利妥昔单抗mg。术后21d予静脉滴注环磷酰胺0.6g、长春地辛3mg治疗。FK改为环孢素免疫抑制剂。术后25d因无尿、水负荷较重，肌酐升至μmol/L，开始规律血液透析，血小板逐渐升至×/L，血红蛋白稳定于80g/L。补体C.8mg/dl、补体C45.32mg/dl，LDHU/L。出院随访3个月，移植肾功能未恢复，患者口服环孢素免疫抑制治疗，因反复发作癫痫及经济原因，切除移植肾，停免疫抑制剂。移植肾切除术后随访1年，患者规律血液透析治疗，无癫痫发作。
讨论TMA表现为微血管溶血性贫血、血小板减少及微循环中血小板血栓，往往造成肾功能损伤，甚至肾功能衰竭。aHUS是一种罕见病，属于TMA的一种，发病率为1/50万～1/万，50%以上的患者进展为终末期肾病[1]。aHUS是由补体替代通路的失调和过度激活导致的肾小球毛细血管内皮损伤和闭塞，形成TMA[2]。aHUS患者肾移植术后总复发率高达60%，复发时间在术后几天至2年，其中60%在术后1个月内复发，未及时治疗的患者90%发生移植物丢失，其中80%发生在肾移植术后第1年[3]。本例发病时为TMA表现，无腹泻、血便，补体C3、补体C4下降，基因检测为补体C3、THBD基因变异，ADAMTS13活性检测正常，诊断TMA-aHUS。本例肾衰竭原因为aHUS，移植术后11d再次出现血红蛋白及血小板降低，需与MMF不良反应相鉴别，结合补体C3和补体C4下降、LDH升高、移植肾功能衰竭、移植肾穿刺病理和电镜检查符合TMA等因素，考虑aHUS复发所致。肾移植术后出现TMA的原因包括CMV感染、恶性高血压、移植后抗体介导性排斥、钙调磷酸酶抑制剂等。本例术后复查CMV和PRA阴性，术后出现TMA的原因考虑可能为FK引起，因术后早期易出现排斥反应及西罗莫司不良反应，改为环孢素免疫抑制剂。
aHUS常伴有补体基因变异、补体调节异常，国外文献报道将依库珠单抗作为aHUS治疗的首选用药，通过结合补体C5蛋白，抑制膜攻击复合物的产生，预防及治疗肾移植术后复发aHUS，取得了良好的效果[4]。如果无法获得依库珠单抗，aHUS治疗首选血浆置换，减少补体FH因子等抗体，但不能控制补体激活，治疗效果常常不佳，常需要给予大剂量激素及免疫制剂治疗[1]。本例术后11d出现aHUS，因血浆供给困难，只能隔日血浆置换，同时给予丙种球蛋白、利妥昔单抗封闭B淋巴细胞、激素冲击等综合治疗，血红蛋白及血小板逐渐升高、LDH逐渐稳定，但移植肾功能未能恢复。也有文献报道通过肝肾联合移植成功阻止了肾移植术后aHUS的复发，因为有些aHUS患者补体FH因子基因缺陷，移植肝脏可以提供正常的FH因子[5]。Duineveld等[6]报道了17例aHUS患者行活体供肾移植，其中3例亲属供者，采取低剂量钙调磷酸酶抑制剂及严格控制血压等措施，随访期间仅1例复发，可能与减少缺血再灌注损伤及血管内皮损伤有关。但有血缘关系供者补体基因常有变异，供者术后发生aHUS风险增加，因此供者一旦检查补体基因变异，应排除捐肾手术。
aHUS导致的终末期肾病行肾移植术后复发aHUS风险高，移植肾失功概率高，临床治疗困难，虽然依库珠单抗可以预防及治疗肾移植术后aHUS复发，但价格昂贵，临床上难以推广。因此术前应详细了解病史，明确原肾功能衰竭原因，必要时给予补体基因检测，如考虑为aHUS引起终末期肾病，应充分评估肾移植术后aHUS复发风险。
参考文献（略）
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