T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）是一种罕见的侵袭性T细胞白血病，其特点是成熟T细胞增殖分化失控，主要发生于老年群体，且男性比女性更为常见。大多数患者可能出现肝脾肿大、全身性淋巴结病、皮肤浸润、贫血和血小板减少症。
T-PLL通常病情进展迅速，对标准的多药化疗反应不佳，并且目前的治疗方案十分有限，仅有ImbriumTherapeutics公司首创的烷基化脱乙酰基酶抑制剂Tinostamustine（EDO-S），该药于年3年获FDA授予孤儿药（ODD）资格，用于治疗一系列罕见、难治性血液疾病和部分晚期实体肿瘤的早期临床研发。
“两面神”激酶JAK可能是治疗白血病最好的药物靶点之一
酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的激活突变是恶性血液病发生的主要分子机制。与常见的细胞膜酪氨酸激酶受体（receptortyrosinekinase,RTK）不同，JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神，因此JAK也称为“两面神”激酶——既能磷酸化与其结合的细胞因子受体，也能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。
注：SH2结构域（SrcHomology2domain，Src同源2结构域）是癌蛋白Src以及许多其它细胞内信号转导蛋白上的一个保守的结构域。含有SH2结构域的蛋白质可以对接其它蛋白中的磷酸化酪氨酸残基。SH2结构域在细胞通讯之中起到了重要作用。
JAK-STAT信号通路在白血病细胞中，普遍存在JAK-STAT信号通路的持续激活，而JAK对整个信号通路激活起着关键性作用。例如在淋巴细胞白血病和单核粒细胞白血病中常见的是STAT5的持续激活，髓系白血病细胞则以STAT3持续激活为主。JAK基因的点突变可造成激酶JAK持续激活STAT蛋白。最典型的例子就是JAK2VF突变（蛋白JAK2第位的缬氨酸突变成苯丙氨酸）造成JAK-STAT信号通路的异常激活。
因此，JAK和STAT蛋白被赋予极大的期望，即被普遍认为会是治疗白血病最好的药物靶点之一。
案例：首次发现并报告一例T-PLL患者对芦可替尼响应
至本医疗CEO王凯博士参与了在国际顶级肿瘤临床专业期刊JCOPrecisionOncology（美国临床肿瘤学会ASCO官方刊物）上发表的一项探索T细胞肿瘤免疫逃逸机制的研究成果，并首次发现并报告一例克隆性JAK1VF突变的T-PLL患者对芦可替尼（Ruxolitinib）响应。
研究使用FoundationOne和FoundationOneHeme对91份连续的T细胞肿瘤样本（白血病或淋巴瘤）进行了基因组（个癌基因）分析，包括RNA-seq、体外药物试验、流式细胞术分析。约三分之一的样本存在JAK-STAT通路的基因变异，且主要是JAK1和JAK3的功能获得性突变。
91份样本中不同基因的突变频率一例62岁的女性T-PLL患者，携带克隆性JAK1VF突变。RNA-seq分析发现，JAK1VF和JAK3MI的突变频率分别为40%和5%。经芦可替尼治疗复发后，JAK3MI的突变频率升至28%，JAK1VF下降至18%，但其他基因的突变频率未发生变化。同时，CD45亦出现下调，这与临床上使用芦可替尼后复发一致，很可能是芦可替尼的耐药机制。
芦可替尼治疗前后的主要等位基因变异频值得注意的是，芦可替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，通过阻断JAK-STAT通路抑制肿瘤细胞增殖。芦可替尼也能作用于JAK3，但选择性要低多倍。目前，芦可替尼获批用于治疗中危或高危的骨髓纤维化和真性红细胞增多症。严格来说上述病例属于跨适应症用药，事先征得患者同意。
本希产品助力T细胞白血病精准识别
虽然JAK-STAT信号通路的持续激活与T细胞白血病之间有着密切的关系，但白血病的产生是多个基因异常的结果，发病过程也可能同时涉及多个信号通路异常。因此，JAK-STAT信号通路激活与白血病发生、进展和耐药之间的机制有待进一步探究。据目前已有研究来看，白血病的发生与JAK-STAT通路的活化联系密切，那么JAK和STAT等蛋白很可能是治疗白血病最佳的药物靶点，针对这些蛋白设计特异性抑制剂或许能为白血病的治疗带来新希望。
全面分析基因组分子改变可以指导肿瘤的精准靶向治疗，尤其适用于对标准细胞*性化疗耐药的肿瘤类型，如T细胞白血病和淋巴瘤。本次研究也证明了NGS检测在不同T细胞肿瘤中的可行性，并支持JAK作为T细胞白血病和淋巴瘤的合理治疗靶点。
年初，针对造血与淋巴组织肿瘤，至本推出了新产品本希，一次测序即可获得数百个基因的变异信息，全面覆盖诊断和预后相关的基因变异。其中，就包含有JAK等基因。同时，至本也在国内率先推出“DNA+RNA”的检测组合，帮助患者发现更全面的临床获益。发表于TheOncologist的大样本验证显示，检测灵敏性和阳性预测值接近%！