研究背景
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组获得性克隆性骨髓疾病，其特征为单系或多系发育不良、血细胞减少、复发性基因突变和转化风险增加的急性髓细胞白血病。临床上显著的血小板减少症被定义为血小板计数低于×/L，根据安德森癌症中心和杜塞尔多夫登记处的回顾性分析，血小板减少症在MDS的患病率约为40%-65%。血小板减少症与出血风险增加相关，可能是MDS患者死亡的主要原因。
无论是预防性地维持血小板的安全阈值，还是治疗性地实现出血患者的止血，临床经常以输注异体血小板来改善出血风险或后果。然而，接受重复血小板输注的患者存在血小板输注无效(PLTrefractoriness,PLT-R)的风险。PLT-R被定义为随机供体血小板重复输注后未达目标血小板计数增量。PLT-R的发生可使出血风险增加、降低生存率、增加住院时长甚至危及患者生命安全。
PLT-R可由非免疫(80%-90%)和/或免疫(20%-35%)因素引起。非免疫因素包括发热、感染、脾功能亢进、弥散性血管内凝血和药物治疗。同种免疫发生在接触外来抗原后，如怀孕、输血或移植。其导致了常见的人类白细胞抗原(HLA)的同种抗体的产生，发生率为9%-63%，此外还可导致血小板特异性抗体(HPA)的检出。然而，这些研究中只有4%-10%的患者患有MDS，其余为接受化疗或干细胞移植(SCT)的急性髓系白血病或其他恶性肿瘤患者。免疫介导的PLT-R需要输注HLA相容性的血小板，对于MDS的年轻患者预防人类白细胞抗原同种免疫尤为重要，因为HPA可能导致识别合适供体和受体的困难和延迟，并可能导致HLA错配性干细胞移植的移植失败。
材料与方法
为了解MDS患者中免疫介导的血小板减少症的危险因素，我们对南澳大利亚MDS登记处的MDS患者进行了回顾性分析。临床上显著的血小板减少症被定义为血小板计数低于×/L，并被分类为轻度(50×-99×/L)、中度(20×-49×/L)或重度(20×/L)。根据当地指南，通过至少两次输血后的PPI或CCI判定为PLT-R的患者含有HLA-1类抗体，且没有证据表明非免疫因素导致血小板恢复不良，如感染、化疗、药物和/或脾肿大。
结果
名患者按照排除标准排除后分析了例MDS和少成纤维细胞急性髓系白血病患者的数据。临床特征：中位(范围)年龄为73(19-97)岁，(67%)名患者为男性。整个队列的中位生存期为2.2(0.3-19)年，严重血小板减少患者的生存期明显更差。
诊断时，中位血小板计数为.5×/L(6×-×/L)，例(45%)患者出现血小板减少。血小板减少症患者中分别为轻度、中度或重度占比分别为例(31%)、85例(12%)和14例(2%)。在研究期间，名(50%)患者接受了至少一次随机供体混合或单供体(单采)血小板输注，一些患者在诊断时需要输血，另一些患者在病程中需要输血。在名患者中总共输入了个血小板单位(中位数，11个单位；范围，1-个单位)，名患者(69%)接受少于25个单位。血小板输注诱发因素中血小板计数不超过10×/L、20×/L和30×/L的分别占30%、73%和90%。大多数血小板计数超过30×/L的血小板输注用于控制出血、围手术期/手术止血、干细胞移植/强化化疗并发症。
接受血小板输注的患者中有9%(29/)记录了免疫介导的血小板无效反应。从首次血小板输注到开始进行HLA匹配的血小板输注的中位(范围)时间为1.8(0-14)个月。在所有血小板输注无效患者中鉴定的HLA抗体主要为针对HLA1A类和/或B类抗原，而只有一名患者记录了血小板抗原抗体。
值得注意的是，女性患者比男性患者接受了更多的HLA抗原匹配的血小板输注(19%VS3%，P0.)，在强化化疗、干细胞移植、低甲基化和最佳支持护理条件下，性别差异表现很明显(图1A)。然而，在每个治疗队列中，两性间输血的血小板平均数量没有显著差异。在需要输注HLA抗原匹配的血小板的23名女性患者中，已知有12名有产科病史，所有12名患者都有过妊娠史。
与非同种免疫患者相比，HLA同种免疫的血小板无效病人输入血小板总数显著增加(图S3C)，而这种同种免疫的比率伴随输注血小板的增加而更明显(图1B)。由于这项注册研究的观察性质，我们无法确定这种关系的因果关系。
这些结果在多变量分析中得到证实，其中女性(危险比
，5.74；P=0.)，高PLT输血负担(HR，4.74；P=0.)，干细胞移植(SCT)(HR，14.42；P=0.)，和强化化疗(IC)(HR，9.54；P=0.)与免疫介导的血小板无效性独立相关(图1C)。MDS组、骨髓增生异常综合征重叠组和少成纤维细胞急性髓系白血病组之间HLA介导的血小板无效性发生率无显著差异(8%对7%对10%；P=0.)。重要的是，在所有名需要输血的女性患者中，有67人接受了疾病改善治疗(DMT)，其中20人(30%)出现了免疫介导的PLT-R，需要输注HLA匹配的血小板(图1D)。在这些接受HLA匹配血小板输注和DMT治疗的女性患者中，大多数患者接受干细胞移植(10/20；50%)，其次是强化化疗(4/20)；20%)和低甲基化处理(6/20；30%)。在干细胞移植组中，10名患者中有8名(80%)之前接受过强化化疗或低甲基化处理。相比之下，只有5%(6/)接受DMT治疗的MDS男性患者出现免疫介导的PLT-R(图1D)。
据报道，与去白细胞的血液成分相比，非去白细胞的血液成分中免疫介导的血小板无效输注发生率较高(9,12)。澳大利亚于年8月引入了所有血液产品的都为去白细胞血液成分。因此，我们比较了使用去白和非去白血液产品后发现由HLA同种免疫介导的PLT-R的发生率无显著差异(9%VS8%；图S4A)。在去白成分队列中，血小板输血负担(HR，11.76；P0.)和女性性别(HR，10.80；P0.)与HLA同种免疫介导的高风险PLT-R相关。有趣的是，自从引入去白细胞血液成分后，接受DMT治疗的男性患者中，由HLA同种免疫引起的PLT-R降低(13%VS4%)。然而，在女性患者中，PLT-R发生频率没有差异(33%VS29%)。
在输注HLA配型后的血小板后，我们评估了PPI，并观察到当天PPI指数大于10占HLA匹配输注的83%(/)，而在24小时内，PPI超过10的达到43%(/)。
研究结论
免疫介导的PLT在MDS中较为常见。因此，优化血小板输注方案显得尤为重要，尤其是针对计划接受DMT治疗的MDS女性患者；异基因免疫和PLT-R临床后果严重，优化血小板输注便于输血患者管理。
参考文献
KathleenPLCheok,RakchhaChhtri,LiYanAWee,etal.Theburdenofimmune-mediatedrefractorinesstoplatelettransfusionsinmyelodysplasticsyndromes.[J].Transfusion,,60(10):-.
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