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套细胞淋巴瘤(MCL)是一种相对少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有NHL5%~7%。尽管初治MCL患者通常对免疫化疗的治疗反应良好，但该疾病通常会在几年内复发或变得难治。阿卡替尼是新一代高选择性、高效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有极小的脱靶效应。在没有头对头临床试验数据的情况下，研究者采用科学的MAIC分析方法，间接比较阿卡替尼和其他靶向疗法治疗复发/难治性MCL（R/RMCL）的疗效和安全性。特邀医院*海雯教授对该研究结果进行详细的点评和解读。
本期特邀嘉宾——*海雯教授
*海雯副教授，主任医师，硕士生导师
医院血液科主任医师中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员江苏省淋巴瘤联盟副主席江苏省医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤组委员
研究方法
对II期ACE-LY-试验中接受阿卡替尼治疗的名患者的个人数据进行了调整，以匹配使用其他靶向治疗方案治疗R/RMCL的研究人群的平均基线特征（单药治疗：伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和坦罗莫司；联合治疗：伊布替尼+利妥昔单抗、苯达莫司汀+利妥昔单抗和来那度胺+利妥昔单抗）。患者人群在年龄、性别、种族、ECOG评分、sMIPI评分、肿瘤体积、LDH、结外病灶、骨髓受累和先前治疗方案的数量等方面进行匹配。评估的结果包括总缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)总生存期(OS)和不良事件。
研究结果
疗效分析：阿卡替尼能提高治疗R/RMCL患者的临床有效率，并有延长PFS和OS的趋势
该分析的结果表明，在匹配ACE-LY-和对照治疗方案试验之间的总体基线特征后，阿卡替尼与伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和坦罗莫司相比，ORR和CR率显著增加，差异有统计学意义（图1）。
图1.在阿卡替尼与其他单药方案的MAIC分析中，匹配前后的ORR和CR结果
PFS的比较倾向于阿卡替尼治疗更能使患者获益（图2），且在统计学上大多具有显著性差异。与硼替佐米（0.36[0.26～0.51]）、来那度胺（0.65[0.48～0.89]）、来那度胺+利妥昔单抗（0.57[0.35～0.93]）和替西罗莫司（0.33[0.24～0.45]）相比，阿卡替尼的PFS显著增加。
图2.阿卡替尼与对照组匹配后的PFS风险比
同样，MAIC分析结果提示阿卡替尼相较于其他治疗有延长OS的趋势（图3）。与硼替佐米(0.36[0.22～0.61])和坦罗莫司(0.32[0.23～0.44])相比，阿卡替尼与OS（风险比）显著增加相关。
图3.阿卡替尼与对照组匹配后的OS风险比
安全性分析：阿卡替尼的总体安全性与其他靶向单药相似或更优
与伊布替尼相比，阿卡替尼可显著降低3/4级房颤和血小板减少的风险（-4.6%[-6.7至-2.5]和-7.1%[-12.4至-1.7]）。与硼替佐米相比，阿卡替尼可显著降低3/4级血小板减少的风险（?8.6%[?14.2至?2.9]）。与来那度胺相比，阿卡替尼可显著降低3/4级腹泻（?3.9%[?6.5至?1.4]），3/4级白细胞减少(?7.3%[?10.2至?4.4]），3/4级中性粒细胞减少（?27.4%[?36.3至?18.5]），以及3/4级血小板减少（?20.0%[?25.6至?14.4]）的发生风险。与坦罗莫司相比，阿卡替尼可显著降低3/4级血小板减少的发生风险（?42.9%[?50.1至?35.6]）。
专家解读与点评
本MAIC分析首次评估阿卡替尼与其他靶向疗法治疗R/RMCL的疗效和安全性。该分析表明，与其他靶向单药治疗相比，阿卡替尼不仅提高了反应率，且短期疗效的优势也有转化为长期生存获益的趋势。同时，阿卡替尼的安全性有所改善，尤其是在BTK抑制剂类别内，这可能会降低患者的治疗负担，并有助于降低治疗中断率。特别值得一提的是，该研究显示：在BTK抑制剂类别中，与伊布替尼单药治疗相比，阿卡替尼与更高的ORR和CR率相关，并且房颤和血小板减少的风险有所降低。这些发现可能是由于阿卡替尼的选择性更高，脱靶效应更少。在缺乏头对头数据的情况下，本MAIC研究的结果可能有助于临床医生在治疗R/RMCL患者时做出决定。
ACE-LY-是阿卡替尼单药治疗老年R/RMCL（中位年龄68岁）的II期研究，研究共纳入例R/RMCL患者。年美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准其用于治疗R/RMCL患者。中位随访38个月后，ORR为81%，CR率为48%，中位DOR、PFS和OS分别为28.6个月、22个月和59.2个月。研究的最终结果提示，在长期随访中阿卡替尼单药治疗R/RMCL的疗效继续保持。
阿卡替尼的安全性不仅可以体现在长期维持治疗，也可以在与其他药物联合用药中发挥优势。目前一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在比较苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)两药方案与BR+阿卡替尼联合方案治疗初治MCL患者的疗效正在国内积极入组中。期待该临床研究数据的披露，希望能改变目前一线MCL的治疗格局。
关于阿卡替尼：
阿卡替尼作为新一代BTK抑制剂，属于激酶抑制剂类药物，能够通过特异性阻断BTK相关信号通路抑制恶性B细胞的增殖和存活，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路。
阿卡替尼是阿斯利康公司在血液肿瘤领域首个重磅产品，已在多个国家获得治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和R/RMCL患者的监管批准，且在多个国家享受一定比例报销。随着阿卡替尼在全球市场实现快速增长，将会惠及更多淋巴瘤患者。年阿卡替尼在全球的总收入达到12.38亿美元，同比增长%（按CER计算为%）。
作为广泛临床开发计划的一部分，阿斯利康和Acerta制药公司目前正在20多家公司赞助的临床试验中评估阿卡替尼。阿卡替尼正在被评估治疗多种B细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤以及其他血液系统恶性肿瘤。
参考文献
1.Telford,Claire,etal.Clinicaltherapeutics41.11():-.
2.Wu,Jingjing,MingzhiZhang,andDelongLiu.Journalofhematologyoncology9.1():1-4.
3.ASHPoster;ICMLPoster.
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