达雷妥尤单抗是一款人源化IgGκ单克隆抗体，可与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。基于III期CASSIOPEIA研究结果，达雷妥尤单抗获批联合VTd方案（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）治疗符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者。目前美国治疗NDMM使用的标准方案为RVd方案（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）。II期GRIFFIN研究旨在评估达雷妥尤单抗联合RVd方案（D-RVd方案）是否适合符合移植条件的NDMM患者。由于安全性Run-in队列（n=16）中没有患者因剂量限制性*性（DLTs）终止治疗，独立数据审查委员会建议进行之后的随机对照研究。随机对照研究达到预期的研究终点，中位随访时间13.5个月时，D-RVd组患者与RVd组患者相比，巩固治疗结束后严格意义的完全缓解（sCR）率更高（42.4%vs32.0%；单侧P=0.）。这部分患者随后接受了达雷妥尤单抗联合来那度胺（D-R方案）或来那度胺单药的维持治疗。截至最近一次随访，D-RVd组患者缓解程度仍处于较深的水平，并且相比于RVd组患者缓解程度更深。经过D-RVd方案的治疗和24个月的D-R方案维持治疗后，GRIFFIN研究公布了安全性Run-in队列的最终分析结果。现将该分析主要结果整理如下，供广大读者参考。
研究方法
研究纳入了可以接受大剂量治疗方案（HDT）、同时符合自体造血干细胞移植（ASCT）条件的NDMM患者。安全性Run-in队列的患者接受了4个21天周期的诱导治疗（D-RVd方案）、大剂量化疗（马法兰）、ASCT、2个21天周期的巩固治疗（D-RVd方案）、26个28天周期的维持治疗（D-R方案）。患者在诱导治疗和巩固治疗期间第1-14天口服来那度胺25mg；第1、4、8、11天皮下注射硼替佐米1.3mg/m2；每21天口服地塞米松40mg；第1-4周期的第1、8、15天和第5、6周期的第1天静脉注射达雷妥尤单抗16mg/kg。患者在维持治疗期间（第7-32周期）每28天的第1-21天口服来那度胺10mg（第10个周期之后如果患者耐受则改为15mg）；每8周（或方案修订后每4周）注射达雷妥尤单抗16mg/kg。安全性Run-in研究的主要目标是评估DLT，研究终点包括安全性（动员和移植期间的安全性数据侧重于干细胞收集和中性粒细胞、血小板的植入）、sCR率、PFS和MRD阴性。
研究结果
安全性Run-in队列共纳入了16例患者接受了D-RVd方案治疗。患者的中位年龄为62.5岁，8例（50%）患者为男性，4例（25%）患者疾病分期为II-III期，4例（25%）患者具有高危细胞遗传学因素（均为del[17p]）（如下图）。所有患者均完成了诱导治疗、干细胞动员、ASCT、巩固治疗并进入维持治疗阶段。14例（87.5%）患者完成了维持治疗，2例（12.5%）患者因疾病进展（n=1）和不良事件（n=1；神经痛和血小板减少症）中断治疗。9例（56.3%）患者在动员期间接受了普乐沙福治疗，同时在此期间，没有患者接受环磷酰胺治疗。患者CD34+细胞的中位产量为8.05×/kg（范围：3.5×-17.6×），中位移植4.72×kg（范围：2.2×-6.0×）CD34+细胞。中性粒细胞（0.5×/L；n=15）的中位植入时间为14天，血小板（20×/L；n=16）的中位植入时间为13.5天。16例患者中3例患者在治疗的第1周期出现4种DLT（疲劳、胃肠炎、低血压、肺炎），所有DLT均为3级，诱导治疗和巩固治疗期间无DLT导致治疗中断。随访时间延长后，未出现新的安全性隐患。15例（93.8%）患者出现了3-4级治疗相关不良反应（TEAE），最常见的（≥15%患者）3-4级TEAE为中性粒细胞减少症（43.8%；n=7）、肺炎（31.3%；n=5）、淋巴细胞减少症（31.3%；n=5）、血小板减少症（25.0%；n=4）和高血压（18.8%；n=3）。一名患者因TEAE停用来那度胺和硼替佐米，治疗中未出现5级TEAE。11例（68.8%）患者出现严重的不良事件。14例（87.5%）患者出现感染，其中5例（31.3%）患者出现3-4级感染。维持治疗期间，5例（31.3%）患者出现感染（最常见的是上呼吸道感染），1例（6.3%）患者出现2次3-4级感染（肺炎和支气管炎）。5例（31.3%）患者出现输注相关反应，均为1-2级（瘙痒、发冷、潮红、斑丘疹、血管通路部位肿胀）。除血管通路部位肿胀外，所有输注相关反应均发生在治疗的第1周期。所有患者在诱导治疗结束后均达到缓解，其中2例（12.5%）患者达到完全缓解。D-RVd方案巩固治疗结束后，9例（56.3%）患者达到sCR。最近一次随访中（D-R方案维持治疗后），15例（93.8%）患者达到sCR。患者首次达到缓解的中位时间为0.77个月（范围：0.1-2.1个月），中位缓解持续时间无法估算。患者达到≥CR的中位时间为7.36个月（范围：2.8-18.5个月），≥CR的中位持续时间无法估算。3例（18.8%）患者在诱导治疗结束后达到MRD阴性（10-5），没有患者达到更深的MRD阴性（10-6）。最近一次随访中，13例（81.3%）患者达到MRD阴性（10-5），5例（31.3%）患者达到更深的MRD阴性（10-6）。8例（50.0%）患者的MRD阴性（10-5）持续≥12个月（如下图）。
中位随访40.8个月（范围：20.6-43.0个月）时，3例患者出现疾病进展。预估的24个月PFS率和36个月PFS率分别为93.8%和78.1%，预估的24个月OS率和36个月OS率均为93.8%。未达到sCR的1例患者在治疗12.5个月后出现疾病进展，目前已死亡。
研究结论
GRIFFIN研究的安全性Run-in队列通过超过3年的随访证实，D-RVd方案诱导治疗、ASCT、D-RVd方案巩固治疗为符合移植条件的NDMM患者带来了持久的血液学缓解和MRD阴性状态，并且经过2年的D-R方案维持治疗，这部分患者的疾病缓解进一步加深。这部分研究结果与GRIFFIN研究随机对照阶段得到的深层缓解结果一致，表明随机对照阶段患者得到的疾病缓解是持久的，并且疾病缓解程度随着后续的维持治疗进一步改善。研究中体现的安全性与达雷妥尤单抗和RVd方案的已知安全性一致，随着随访时间的延长没有出现新的安全性隐患。研究中只有1例患者终止治疗（停用来那度胺和硼替佐米），没有患者死于TEAE。GRIFFIN研究的随机对照阶段证实D-RVd方案不会出现新的安全性隐患。所有患者均收集了足够的干细胞用于HDT和ASCT，D-RVd方案对移植时间没有负面的影响。这部分长期随访数据和GRIFFIN研究随机对照阶段的数据证明：对于符合移植条件的NDMM患者，D-RVd的诱导方案和D-R的维持方案有效，同时耐受性良好。这些关键研究数据证实了以RVd方案为基础的治疗方案的临床疗效，支持D-RVd方案作为NDMM患者潜在的新治疗标准。
参考文献
PeterM.Voorhees,CesarRodriguez,BrandiReeves,NityaNathwani,etal.DaratumumabplusRVdfornewlydiagnosedmultiplemyeloma
inalanalysisofthesafetyrun-incohortofGRIFFIN.BloodAdv()5(4):2–6.
