血小板减少症

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CART细胞疗法Idecabtagen [复制链接]

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北京中科白瘕风刘云涛 http://m.39.net/pf/a_4343550.html
虽然多发性骨髓瘤(MM)的治疗近年出现较多进展,但目前主要的MM治疗药物(免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗)仍无法避免疾病进展。出现疾病进展的MM患者生存较差,治疗缓解率较低,中位无进展生存期(PFS)仅为3-4个月,中位总生存期(OS)仅为8-9个月,目前对于这部分患者仍无标准治疗方案。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是一种新型疗法,目前靶向CD19的CAR-T疗法已被获批用于治疗B细胞淋巴瘤。I期研究显示,靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T药物idecabtagenevicleucel(ide-cel,即bb)在复发难治的MM患者中展现出较好的疗效。在该研究的基础上,一项关键性研究(KarMMa研究)探索了ide-cel在复发难治MM患者中的疗效和安全性。现将该研究的主要结果整理如下,供广大读者参考。

研究方法

研究纳入了年龄≥18岁,至少接受过3种MM治疗方案(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗)且最近接受的治疗方案无效(最后一次给药后60天内出现疾病进展)的复发难治MM患者。研究纳入患者需疾病可测量,同时器官功能正常。研究纳入患者连续接受3天的氟达拉滨(每天30mg/m2)和环磷酰胺(每天mg/m2)治疗,随后停止治疗2天后接受ide-cel输注。患者接受的CAR-T细胞剂量为×、×、×。患者之后将接受≥24个月的随访,随后将被纳入另一项单独的长期随访研究(GC-LTFU-;NCT)。研究的主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的总体缓解率(ORR)(部分缓解[PR]或更好的缓解)。次要终点包括完全缓解(CR)或严格意义的完全缓解(sCR)、治疗起效时间、缓解持续时间、PFS、OS、微小残留病(MRD)、安全性、药代动力学和免疫原性。

研究结果

01患者特征研究自年12月13日至年11月13日共纳入例患者接受白细胞分离术,其中例患者接受了ide-cel输注,12例患者在接受ide-cel输注前退出研究(包括1例CAR-T细胞制备失败的患者)。至数据截止(年1月14日),62例患者仍在接受ide-cel治疗。例接受ide-cel输注的患者中位年龄为61岁(范围:33-78岁),中位距离诊断时间为6年(范围:1-18年)。65例(51%)患者具有高肿瘤负荷(≥50%骨髓浆细胞),50例(39%)患者患有髓外疾病。21例(16%)患者疾病为III期,45例(35%)患者具有高风险细胞遗传学因素(包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16))。接受ide-cel输注的例患者中位接受过6次骨髓瘤治疗(范围:3-16次),其中例(94%)患者先前接受过自体造血干细胞移植。例(84%)患者疾病为三重难治(免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗),77例(60%)患者接受过5种药物治疗失败(硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗),33例(26%)疾病为五重难治。CAR-T细胞制备期间,例(88%)患者接受了桥接治疗,治疗中位持续时间为15天(范围:1-33天)。这部分患者在桥接治疗完成后进行了基线特征评估,包括骨髓瘤诊断分期。例患者中5例(4%)患者在桥接治疗后达到疾病缓解(如下图)。02缓解情况接受ide-cel输注的例患者中,4例患者接受了×剂量的CAR-T细胞输注、70例患者接受了×剂量的CAR-T细胞输注、54例患者接受了×剂量的CAR-T细胞输注。中位随访13.3个月(范围:0.2-21.2个月)时,例患者中94例患者获得疾病缓解(73%;95%CI:66-81%;P<0.)、42例(33%)患者达到CR/sCR、67例(52%)患者获得非常好的部分缓解(VGPR)或更好的缓解。3种输注剂量的缓解率分别为50%(2/4)、69%(48/70)、81%(44/54),CR/sCR率分别为25%(1/4)、29%(20/70)、39%(21/54)。达到CR/sCR的42例患者中,33例(79%)患者获得了10-5水平下的MRD阴性,剩余9例(21%)患者MRD状态无法评估。研究中大部分亚组(老年患者、接受桥接治疗的患者、患有侵袭性疾病的患者、具有高风险细胞遗传学因素的患者、具有三重或五重难治性疾病的患者、具有高肿瘤负荷的患者、具有髓外疾病的患者)均观察到较高的疾病缓解率(≥50%的患者获得疾病缓解,≥10%的患者达到CR或sCR)(如下图)。研究中患者的中位治疗起效时间为1.0个月(范围:0.5-8.8个月),达到CR/sCR的中位时间为2.8个月(范围:1.0-11.8个月)。中位缓解持续时间为10.7个月(95%CI:9.0-11.3),其中接受×剂量ide-cel的患者中位缓解持续时间为11.3个月(95%CI:10.3-11.4)(下图A)。缓解持续时间随着缓解深度的增加而延长。对于最佳缓解程度为PR(27例)、VGPR(25例)、CR/sCR(42例)的患者,中位缓解持续时间分别为4.5个月(95%CI:2.9-6.7)、10.4个月(95%CI:5.1-11.3)、19.0个月(95%CI:NE-11.3)(下图B)。研究中患者的中位PFS为8.8个月(95%CI:5.6-11.6),其中接受×剂量ide-cel的患者中位PFS为12.1个月(95%CI:8.8-12.3),达到CR/sCR的患者中位PFS为20.2个月(95%CI:12.3-NE)(下图C)。研究中患者的中位OS为19.4个月(95%CI:NE-18.2),12个月OS率为78%(下图D)。但由于研究中85例患者(包括39例接受×剂量ide-cel的患者)的生存数据缺失,因此总体生存数据并不完善。28例患者在疾病进展后继续接受ide-cel治疗,其中6例(21%)患者再次获得疾病缓解,这6例患者疾病进展后均接受了高于初始剂量的ide-cel治疗。03安全性例接受ide-cel输注的患者均报告了不良事件,其中例(99%)患者出现≥3级不良事件(如下图)。除低丙种球蛋白血症和感染外,大部分不良事件发生在输注后最初8周内。大部分≥3级不良事件为血液学不良事件,其中例(89%)出现中性粒细胞减少症、77例(60%)患者出现贫血、67例(52%)患者出现血小板减少症。ide-cel输注1个月后,52例患者持续发生≥3级中性粒细胞减少症,经过中位1.9个月(范围:1.2-5.6个月)的治疗后恢复至2级或更低级别的不良事件;62例患者持续发生≥3级血小板减少症,经过中位2.1个月(范围:1.2-13.8个月)的治疗后恢复至2级或更低级别的不良事件。研究中共出现4例≥3级出血事件,分别为脑、胃肠道、结膜、术后出血事件,其中脑出血事件发生在患者疾病进展后。88例(69%)患者出现感染,其中28例(22%)患者出现≥3级感染。大部分患者接受了抗微生物药物、生长因子和免疫球蛋白的治疗。例(84%)患者出现细胞因子释放综合征(CRS),大部分为1-2级CRS。5例(4%)患者出现3级CRS、1例(1%)患者出现4级CRS、1例(1%)患者出现5级(×水平)CRS。治疗后出现CRS的中位时间为1天(范围:1-12天),CRS中位持续时间为5天(范围:1-63天)。针对CRS,67例(52%)患者接受托珠单抗治疗,19例(15%)患者接受糖皮质激素治疗。3种输注剂量下分别有50%(2/4)、76%(53/70)、96%(52/54)的患者出现CRS,0%(0/4)、6%(4/70)、6%(3/54)的患者出现≥3级CRS。研究中23例(18%)患者出现神经*性事件,其中4例(3%)患者出现3级神经*性事件,未观察到4-5级神经*性事件。治疗后出现神经*性事件的中位时间为2天(范围:1-10天),神经*性事件中位持续时间为3天(范围:1-26天)。3种输注剂量下分别有0%(0/4)、17%(12/70)、20%(11/54)的患者出现神经*性事件,0%(0/4)、1%(1/70)、6%(3/54)的患者出现≥3级神经*性事件。研究中44例(34%)接受ide-cel治疗的患者死亡,大部分患者(27例)死于疾病进展导致的并发症。3例(2%)患者在ide-cel输注相关不良事件(支气管肺曲霉病、胃肠道出血、CRS)发生后8周内死亡,1例(1%)患者在ide-cel输注相关不良事件(巨细胞病*性肺炎)发生后8周至6个月内死亡。5例(4%)患者治疗6个月后因治疗无关的不良事件死亡,另有8例(6%)患者在疾病进展后死亡。KarMMa研究中观察到的不良事件发生率与既往研究基本一致。所有接受ide-cel治疗的患者≥3级CRS发生率不超过6%,≥3级血液学不良事件虽然发生率较高,但持续时间较短。

研究结论

大部分复发难治MM患者接受ide-cel治疗后达到疾病缓解,其中26%的患者达到MRD阴性状态。几乎所有接受ide-cel治疗的患者出现3-4级不良事件,最常见的不良事件为血液学*性事件和CRS。

参考资料:

NikhilC.Munshi,LarryD.Anderson,Jr.,NinaShah,DeepuMadduri,etal.IdecabtageneVicleucelinRelapsedandRefractoryMultipleMyeloma.NEnglJMed;:-16.;DOI:10./NEJMoa

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徐琦老师“药理巧记”专题考研人,今天你努力了吗?本文约字,预计阅读需12分钟一、序言

肾上腺质激素一直是我们考研以及临床中常见且重要的药物之一,但是肾上腺皮质激素的药理机制以及并发症十分复杂,所以我们分为上下两篇来赘述,那么今天让我们彻彻底底的把它弄清楚吧!(由于篇幅原因,本文只介绍糖皮质激素;盐皮质激素和性激素详见下篇。)

肾上腺皮质激素药物是肾上腺皮质所分泌的激素的总成,其基本结构为甾核属甾体类化合物。

肾上腺皮质由外向内依次为球状带、束状带和网状带三层。

球状带

盐皮质激素——醛固酮

束状带

糖皮质激素——氢化可的松

网状带

性激素——雄激素

巧记:酥糖(束状带/糖皮质激素)。“渔网丝袜”——性激素(渔网有点小性感)二、糖皮质激素

糖皮质激素的作用广泛而且复杂,且随剂量不同而变化。

在生理状态下所分泌的皮质激素主要影响正常物质代谢过程。

缺乏时,将引起机体代谢失调或者死亡。当应激状态时,机体分泌大量的糖皮质激素,通过允许作用等,使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激。

超生理剂量时,糖皮质激素除影响物质代谢外,还具有抗感染、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用,其临床应用非常广泛,但是不适当的使用或长期大剂量的使用可以导致多种不良反应和并发症,甚至危及生命。

:糖皮质激素是人体不可或缺的一种激素,当把糖皮质激素提取出来后进行临床药用时,糖皮质激素就好比一把双刃剑,使用的恰到好处会帮助我们度过难关,使用的不恰当或者过量时,会使我们机体死亡。

三、药理机制

糖皮质激素的药理作用我们简单的分为生理性药理作用和超生理剂量的药理作用两大类来叙述。

1.对三大物质代谢的影响

(1)糖代谢:

生理量:糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一,糖皮质激素能增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。

超生理量:大剂量的糖皮质激素促进糖原异生,特。别是利用肌肉蛋白质代谢中的生糖氨基酸;同时大剂量的糖皮质激素会减少机体组织对葡萄糖的利用。结果依旧是升高血糖。

(2)蛋白质代谢:

生理量:糖皮质激素能加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢,增高尿中氮的排泄量,造成负氮平衡。

超生理量:大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。(所以术后的病人禁用糖皮质激素,原因是会影响切口的愈合。)

(3)脂肪代谢:

生理量:短期生理量使用脂肪代谢无明显影响。

超生理量:大剂量长期使用可增高血浆胆固醇,激活四肢皮下的脂肪酶,促使皮下脂肪重新分布于面部、胸、后背以及臀部,形成向心性肥胖。临床表现为满月脸水牛背。呈现出面圆、背厚、躯干部发胖而四肢消瘦的特殊体型。

2.抗炎作用

糖皮质激素具有强大的抗炎作用,能抑制多种原因造成的炎症反应。

在炎症初期,能增高血管的紧张性、减轻水肿、降低毛细血管的通透性从而减轻渗出和水中,同时抑制白细胞浸润以及吞噬反应,减少各种炎症因子的释放,因此能改善红、肿、热、痛等症状。

在炎症后期,糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制胶原蛋白、粘多糖以及肉芽组织增生,防止粘连及瘢痕的形成,减轻后遗症。

但是!需要注意的是,炎症反应是机体一种防御性机制、炎症反应的后期更是组织修复的重要过程,因此,糖皮质激素在抑制炎症以及减轻症状的同时也可以导致感染扩散,创面愈合而延迟!(双刃剑效应)

在年的非典和年的新冠肺炎中,糖皮质激素都起到了无可比拟的作用。当时在病*感染的初期,我们尚未得到病原体的结构,不清楚是哪一种病*感染,对于那些感染十分严重的病人,我们万不得已使用了糖皮质激素,上文中提到了糖皮质激素具有强大的抗感染能力,但是糖皮质激素也具有抑制免疫的作用!所以我们在那种特定的情况下使用了糖皮质激素,是做了很多的取舍。如果不用糖皮质激素,那么病人就会因为感染而死,但是用了糖皮质激素,一旦过量患者依旧面临着死亡,所以糖皮质激素真的就像一把双刃剑一样,何时使用?如何应用?都是一个医学生以及医生的必修课。

3.免疫抑制与抗过敏作用

免疫抑制

目前认为糖皮质激素抑制免疫的机制是:

(1)诱导淋巴细胞DNA降解;

(2)影响淋巴细胞的物质代谢,减少葡萄糖、氨基酸以及核苷酸跨膜转运过程。

(3)诱导淋巴细胞凋亡等

抗过敏作用

在免疫过程中,由于抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢性反应物质和缓激肽等,从而引起一系列过敏反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生,抑制因过敏反应而产生的病理变化,从而减轻过敏症状。

4.抗休克作用

常用于严重抗休克,特别是感染中*性休克的治疗。大剂量糖皮质激素抗休克的作用机制可能是:

(1)抑制某些炎症因子的产生

(2)稳定溶酶体膜,减少心机抑制因子的形成

(3)扩张痉挛性收缩的血管和兴奋心脏,增加心脏收缩力

(4)提高机体对细菌内*素的耐受力

5.其他作用

(1)允许作用:糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性,但可给其他激素发挥作用创造有利条件,称为允许作用。例如糖皮质激素可以增强儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素;其详情作用请查看往期内容)的血管收缩作用和以高血糖素的血糖升高作用等。(考试重点)

(2)退热作用:用于严重的中*性感染,常具有迅速而良好的退热作用。

(3)血液与造血系统:糖皮质激素能刺激骨髓造血功能,使红细胞和血红蛋白含量增加,大剂量可以使血小板增多、提高纤维蛋白原浓度,并缩短凝血酶原时间;刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血从而使中性粒细胞增多。可以使血液中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。(考试重点)

(4)中枢神经系统:可提高中枢的兴奋性,故精神病患者和癫痫患者慎用。

(5)骨骼:长期大量应用糖皮质激素会出现骨质疏松。

对于血液与造血系统我们有一句口诀,

就像打麻将一样:

单吊红中白板,降磷酸雨。

(红细胞、中性粒细胞、血小板升高)

(淋巴细胞、嗜酸性粒细胞降低)

四、糖皮质激素的临床应用

1.严重感染或急性感染:主要用于中*性感染或同时伴有休克的患者。例如中*性菌痢、爆发型流行性脑膜炎及败血症等,在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时,可以使用糖皮质激素作为辅助治疗。

2.免疫相关疾病:例如肾病综合征;系统性红斑狼疮;器官移植免疫排斥反应均首选糖皮质激素。

3.血液病:多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病;此外,还可以适用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗,但停药后易复发,所以需长期使用。(但是长期使用就会造成三代物质代谢的异常,最明显的就是满月脸水牛背。)

4.局部应用:对于湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎的患者均有效。

5.替代疗法:用于急慢性肾上腺皮质功能不全的患者,糖皮质激素分泌不足的患者。

长期大剂量应用糖皮质激素引起的不良反应

(1)医源性肾上腺皮质激素功能亢进:可以简单的理解为人为的库欣综合征。

(2)诱发或加重感染:上文提到过,糖皮质激素是一把双刃剑,用的过量会导致潜在的病灶扩散,特别是在原有疾病已经使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。

(3)心血管系统:长期应用会导致水钠潴留和血脂升高,引起高血压和动脉粥样硬化。

(4)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等:与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成有关。

(5)糖尿病:大剂量的糖皮质激素会导致血糖的升高。

本文小结

糖皮质激素对于三大代谢物质的影响如图所示:

糖代谢

升高血糖

蛋白质代谢

抑制蛋白质合成、分解蛋白质

脂肪代谢

促进脂肪重新分布

红细胞血红蛋白

增加

中性粒细胞

增加

血小板

增加

淋巴细胞

降低(所以免疫力降低)

嗜酸性粒细胞

降低

五、药理巧记

对于血液系统来说糖皮质激素:

单调红中白板;降低磷酸雨。

激素是个万能药;好多疾病能治疗。

一抗炎来二免疫;三抗*素四抗休。

血液五多和两少;诱发三高能退烧。

升糖移脂分蛋白;钾钙降低纳增高。

红白板多磷酸少;神经兴奋癫痫倒。

骨质疏松胃溃疡;伤口不长麻烦了。

历年真题

.15A对去甲肾上腺素缩血管效应起允许作用的激素是()

A.血管升压素

B.甲状腺激素

C.胰高血糖素

D.糖皮质激素

.23A通过允许作用保持血管平滑肌对儿茶酚胺敏感性的激素是()

A.生长激素

B.血管生涯素

C.皮质醇

D.ACTH

.21A下列关于糖皮质激素作用的叙述,错误的是()

A.减弱机体对有害刺激的耐受

B.促进蛋白质分解,抑制其合成

C.分泌过多可引起脂肪重新分布

D.对保持血管对儿茶酚胺的正常反应有重要作用

.15A糖皮质激素可以()

A.抑制蛋白质分解

B.使血糖浓度降低

C.使肾脏排水能力降低

D.增强血管对儿茶酚胺的敏感性

.30A糖皮质激素的作用有

A.抑制肝内糖异生

B.抑制脂肪分解

C.使血糖降低

D.使外周血液中红细胞、血小板、中性粒细胞增加,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少

.17A下列关于肾上腺糖皮质激素的叙述,正确的是()

A.促进蛋白质合成

B.促进脂肪的合成和储存

C.促进细胞利用葡萄糖

D.保持血管对儿茶酚胺的正常反应

E.减少血中红细胞的数量

.B肾上腺皮质激素可分泌的激素有

A.性激素

B.皮质醇

C.二者均有

D.二者均无

往期解析

.9A缓解急性心肌梗死剧烈疼痛效果最好的药物是

()

A.硝酸甘油B.二硝酸异山梨酯醇C.罂粟碱D.吗啡

E.可待因

解析:急性心肌梗死属于胸骨后压榨性疼痛同时伴有濒死感,属于剧痛,必须使用强而有力的镇痛剂。上述只有吗啡属于强效镇痛剂,同时吗啡可以扩张血管,改善心肌供血量,一箭双雕,故本题选D。

.81A(改编)男性35岁。患肠易激综合征5年,近一个月来腹泻不止,粪便稀糊状,伴失眠、焦虑。下列不宜选用的药物是

()

A.甲基纤维素B.阿片酊/复方樟脑酊C.阿米替林

D.蒙脱石散

解析:该患者目前确诊肠易激综合症,根据病史可以考虑诊断为腹泻型,除了解痉止痛外,还需要止泻,故不可以选用促进肠蠕动类的药物。

A选项的甲基纤维素可以促进肠道蠕动属于润肠通便药。故本题选A。

.X能够出现瞳孔缩小的中*是

()

A.阿托品中*B.有机磷中*C.甲醇中*D.吗啡中*

解析:阿托品中*瞳孔扩大,有机磷中*瞳孔缩小,甲醇中*统括扩大,吗啡中*瞳孔缩小呈针尖样大小。故本题选BD。

.B阿片类中*的解*药物()A.依地酸钙钠B.二巯丙醇C.纳洛酮

D.亚甲蓝

解析:本题属于基础题,阿片类中*的解*药为纳洛酮。依地酸钙钠是铅中*的解*剂。二巯丙醇可用于铅中*的治疗。亚甲蓝为亚硝酸盐的解*剂。故本题选C。

(较难).14A急症哮喘患者,病因未明,为了缓解症状,应立即选用()A.*毛旋花子苷KB.肾上腺素C.异丙肾上腺素D.氨茶碱E.杜冷丁

解析:广义上的哮喘可以分为:心源性哮喘和支气管哮喘,分别属于心脏疾病和呼吸疾病。二者的发病截然不同:心源性哮喘属于新功能的降低,射血量不足,外周循环血量降低,导致的机体缺氧。而支气管哮喘属于支气管气道的狭窄,进一步导致供氧量不足。

在没有确定是心源性哮喘还是支气管哮喘下,禁止使用肾上腺素和异丙肾上腺素。

这时应首选氨茶碱。故本题选D。

.28A内脏痛的主要特点是()A.刺痛B.慢痛C.定位不准确D.必有牵涉痛E.对牵拉不敏感

解析:内脏痛最大的特点是定位模糊不准确,故本题选C。

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