北京医治湿疹医院 http://m.39.net/pf/a_8814564.html中华医学会老年医学分会老年消化学组梳理、总结、回顾年重要学科进展。
执笔人：医院姚健凤，郑松柏
01
阿司匹林增加老年人严重消化道出血风险
澳大利亚大型前瞻随机双盲安慰剂对照研究，对70以上岁的社区居民中进行的阿司匹林与安慰剂一级预防研究及并发症的研究(ASPREE)，严重消化道出血是指需要输血、住院、手术或死亡的胃肠道大出血，平均随访时间4.7年，名参与者被纳入试验，阿司匹林组例，安慰剂组例。参与者的中位年龄为74岁，44%为男性。总体消化道出血例，其中上消化道出血例，下消化道出血例；阿司匹林组例，安慰剂组例，HR1.61，P=0.。没有证据表明出血风险随时间而衰减；在上消化道出血事件中，阿司匹林组89例(0.9%)，安慰剂组48例(0.5%)，HR1.87,P0.；下消化道出血事件中，阿司匹林组发生73例(0.8%)，安慰剂组发生54例0.6%)，HR1.36,P=0.08。年龄与出血风险增加相关。与小于74岁相比，年龄在75-79岁的出血风险增加60%，超过80岁的老年人出血风险是小于74岁的3倍。70岁未服用阿司匹林且无明确危险因素的老年人5年内发生胃肠道出血的绝对风险为0.25%,使用阿司匹林时的风险增至0.40%。在80岁时，不服用阿司匹林的胃肠道出血风险为0.60%，服用阿司匹林的风险增至0.96%。当合并吸烟、高血压、肥胖和慢性肾病等危险因素时，70岁和80岁的患者出血风险分别增加到2.26%和5.03%。研究结论：阿司匹林可使胃肠道出血风险增加60%，老年人比年轻人更容易发生严重消化道出血。
02
NSAIDs是老年人最常用的止痛药，但老年人非甾体抗炎药处方未能充分兼顾患者心血管和胃肠道风险
老年人慢性疼痛和镇痛药的使用:台湾一项基于全国人口的研究：从台湾国民健康保险研究数据库中选取-年间患有慢性疼痛的65岁老年患者名，平均年龄为72.7±5.6岁。比较了两种性别和三个年龄亚组间慢性疼痛的原因和使用的止痛剂。老年人慢性疼痛患病率为21.5%，女性高于男性。各年龄亚组的比例分别为65-74(66.8%)、75-84(29.4%)、≧85岁(3.8%)。慢性疼痛的常见原因为骨关节炎(21.9%)、脊柱疾病(19.0%)、周围血管疾病(12.4%)和骨质疏松症(11.4%)。非甾体类消炎药是最常用的止痛药物。墨西哥研究：对例年龄大于70岁的患者进行观察性横断面研究，分析非甾体抗炎药的处方趋势、胃肠道(GI)和心血管(CV)风险评估以及与处方指南的一致性水平。研究将风险分为非常高风险、高风险、中度和低风险。入组患者中心脏风险：非常高危者/例(69.3%)，高危者71/例(30.7%)，无低风险患者。消化道风险：79例(34.1%)患者有消化性溃疡病史。高GI风险者55/(23.8%)，中GI风险者/(44.1%)，低GI风险者74/(32%)。使用频率最高的是对乙酰氨基酚，49.1%，18.6%使用塞来昔布，8.4%使用毗罗昔康，6.7%使用乙酰氨基酚+塞来昔布+奥美拉唑，0.3%使用乙酰氨基酚+毗罗昔康,1.6%使用乙酰氨基酚+双氯芬酸+塞来昔布。根据心血管和胃肠道风险，处方和指南推荐非甾体类抗炎药之间的一致性水平用列联表进行测量，kappa统计值为0.37，P=0.。提示在老年人群中，临床处方和指南推荐的非甾体抗炎药合理选择之间的一致性水平较低。大多数医生处方时没有充分意识到与心血管和胃肠道系统相关的潜在并发症，在胃肠道风险评估中，消化性溃疡及胃肠道出血史未被重视，缺乏使用质子泵抑制剂作为保护措施是风险的主要决定因素之一。美国一项回顾性研究，评估医生对ACG/ACCF/AHA共识指南预防老年人群抗血小板相关PUD并发症的依从性。对年4月至年12月的9个月的医疗记录数据库资料进行分析，纳入使用低剂量阿司匹林(81mg每日一次)的老年患者(64岁)例，根据ACG/ACCF/AHA指南，这些患者具有至少一种消化性溃疡预防的适应症。入组患者平均年龄为75岁，43%为女性。除阿司匹林外，患者还同时服用P2Y12抑制剂(45.5%)、直接口服抗凝剂(DOACs)(23%)、华法林(12%)、类固醇(9%)。其中，只有40%的患者接受了质子泵抑制剂治疗。研究提出，在过去的几十年中，由于幽门螺杆菌感染率的下降以及质子泵抑制剂(PPIs)使用，有并发症的消化性溃疡（PUD）在年轻人中的住院率一直在下降，但在老年人群中PUD住院率相对稳定或上升。这一差异归因于老年人群中非甾体抗炎药、抗血小板药物和抗凝药物的使用增加。随着非甾体抗炎药使用率的增加和人口的老龄化，PUD预防在老年患者中未得到充分利用可能是老年人PUD并发症发生率的增加的原因之一。关于PPI在老年抗血小板和抗凝药物使用者中预防性应用不足，作者认为有以下几个原因：首先，医生可能不熟悉已出版的关于预防NSAID相关溃疡并发症的指南文件；其次，越来越多的文献揭示PPI治疗与多种不良事件(如慢性肾病、骨质疏松症和痴呆)之间相关；同时一些药效学研究显示，奥美拉唑可减弱氯吡格雷的抗血小板作用，这些增加了医生使用PPI的顾虑。
03
心脏病患者服用NSAIDs增加心血管和消化道出血风险
年发表韩国队列研究是迄今为止最大的心肌梗死患者使用NSAID药物安全性的研究。,例初次诊断为心肌梗死患者被纳入研究，平均年龄64.2±12.8年，72.1%男性，平均随访时间2.3±1.8年，这些心梗患者非甾体抗炎药与抗血栓治疗同时应用，结果显示心血管和出血事件的风险均显著增加，分别为：原发性心血管事件例(24.2%)；继发性出血事件例(23.4%)。出血事件，包括胃肠道、颅内、呼吸道或尿路出血。与未接受非甾体抗炎药治疗的患者相比，使用非甾体抗炎药显著增加心血管事件的风险比（HR:6.96，P0.）和出血事件风险比(HR:4.08，P0.)。在非甾体抗炎药众多亚型中，诱发心血管和出血事件的风险最低分别是用塞来昔布(HR:4.65,P0.和3.44;P0.)和美洛昔康(HR:3.03；P0.和2.80;P0.)。研究结论认为非甾体抗炎药显著增加心肌梗死后发生心血管和出血事件的风险。虽然心肌梗死后应该避免使用非甾体抗炎药，但在不可避免使用非甾体抗炎药的情况下，塞来昔布和美洛昔康可以作为替代选择。对丹麦房颤患者服用抗凝药物(OACs)和非甾体抗炎药(NSAID)后发生胃肠道出血风险进行队列研究。41,例房颤患者，年龄64-78岁，平均70.1岁，55%男性，其中21%的非维生素K拮抗剂抗凝剂（NOACs）使用者和18%的维生素K拮抗剂(VKAs)使用者联合应用非甾体抗炎药。例(4.0%)患者发生胃肠道出血事件，其中例(13.0%)在住院期间死亡。与单独OAC相比，联用NSAID治疗，胃肠道出血的风险增加一倍（HR:2.01）。抗凝可以降低血栓风险，但代价是出血风险增加。单独使用NOACs与VKA相比，GIB风险更低，但同时使用NSAIDs会消除这一优势，医生在给服用NOACs或VKA的房颤患者开非甾体抗炎药时应保持适当的谨慎。
04
非甾体抗炎药物引起的肠病是小肠出血的重要危险因素
小肠出血占所有胃肠道(GI)出血病例的5%，虽然血管扩张是小肠出血的常见原因，但非甾体抗炎药(NSAID)诱导小肠损伤也被报道为常见原因。本研究为回顾性研究，评估了NSAID诱导的小肠损伤在韩国伴有隐性消化道出血患者中的发生率。入组83例，均行胶囊内镜检查，年龄范围:18-84岁;男性52例;女性31例，55例(66.2%)大便明显出血，28(33.8%)大便正常伴缺铁性贫血。胶囊内窥镜明确小肠出血病灶60例，占72.3%。40例病灶表现为溃疡性/糜烂性粘膜损伤，明显高于其他原因，NSAID诱导的肠病25例，占30.1%。研究结论认为，胶囊内镜对小肠出血的诊断价值高，非甾体抗炎药诱导的肠病是小肠出血最常见的病因。
05
韩国修订《非甾体抗炎药(NSAID)诱导的消化性溃疡指南》
该指南在年发布的《韩国非甾体抗炎药(NSAID)诱导的消化性溃疡指南》基础上做了修订，修订后的指南基于新的循证证据，主要侧重于药物相关消化性溃疡（PU）的预防和治疗。指南指出非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿司匹林或其他抗血小板药物或抗凝剂仍然是慢性疾病的主要治疗药物，此类药物引起的消化道不良反应临床常见，主要包括消化性溃疡和出血。应用非选择性非甾体抗炎药的患者，上消化道临床不良事件的年发病率在2.7%至4.5%，严重并发症如出血或穿孔的年发病率在1.0%至1.5%。阿司匹林是最主要的诱发消化道出血的风险药物，尤其在联合应用其他抗血小板药物时。韩国幽门螺杆菌感染率显著下降，而同期的老年人PU和胃溃疡的发病率(GU)显著增加，提示老年人消化性溃疡的发生率上升主要由非甾体抗炎药或阿司匹林所致而不是幽门螺杆菌感染所致。药物相关的PU及出血、穿孔等严重并发症常发生在有合并症的老年人中，高龄和共病是非甾体抗炎药相关PU穿孔的重要危险因素。指南涵盖9项共识申明，其中四项与非甾体抗炎药相关，三项与阿司匹林及其他抗血小板药物相关，两项与抗凝药相关。（1）预防PU及消化道出血的策略指南指出，非甾体抗炎药引起的PU及其并发症的高危因素包括高龄、PU病史、大剂量非甾体抗炎药、阿司匹林、抗血小板药物或类固醇。建议对接受非甾体抗炎药治疗的患者详细询问患者的既往病史和用药情况；建议根除幽门螺旋杆菌；长期服用非甾体抗炎药、阿司匹林、抗栓药的高危患者接受低剂量的PPIs以预防PU及其并发症。没有证据表明标准剂量的PPIs在预防PU方面优于低剂量。不同类型PPIs的预防效果相似。虽然长期PPI治疗存在潜在的风险，但对PU的高危患者中，联合PPI的有益作用大于潜在的风险。米索前列醇因增加患者腹泻、腹痛和恶心等不良事件停药率高，H2RA的预防作用相对较小，该2种药物不推荐用于预防消化性溃疡及并发症。对于长期服用非甾体抗炎药的患者，预防PU及其并发症的策略应兼顾消化道风险和心血管风险来确定。鉴于药物间的相互作用，在PPI和华法林、PPIs和达比加群联合用药的情况下，需要密切监测凝血酶原时间并调整剂量。（2）消化道出血患者恢复使用抗血小板药物或抗栓药物的合适时机对于因重大心血管疾病，需要长期抗凝治疗的患者，一旦内镜下止血成功，应尽快重新开始抗凝治疗。RCT研究显示，与停止阿司匹林组相比，持续服用阿司匹林组30天内复发性溃疡出血的风险增加了2倍(阿司匹林组10.3%vs.安慰剂组5.4%)，但显著降低了8周全因死亡率(阿司匹林组1.3%vs.安慰剂组12.9%)；未发现关于包括氯吡格雷或双抗血小板治疗在PU出血后恢复使用时间的RCT研究数据。
06
中国专家对“阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用”再认识
阿司匹林一直广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级预防。但近几年的有关研究报道，阿司匹林用于ASCVD一级预防时不能显著降低全因死亡率或心血管病死亡率，主要原因是由其导致的威胁生命的胃肠道出血和颅内出血等风险覆盖了其获益，同时，近年来由于降压、戒烟和使用他汀类药物等其他一级预防措施的广泛应用，阿司匹林一级预防的获益-风险比已经较过去下降。因此，美国心脏病学院和美国心脏协会版心血管病一级预防指南认为：阿司匹林不宜常规用于ASCVD一级预防，否则难有净获益。过去10多年中，我国专家曾经在多个相关的指南或专家共识中提出应用阿司匹林进行一级预防的建议，对我国的心血管病一级预防工作起到了有益的推动作用。然而，随着近几年临床证据的积累，过去的推荐内容已经不再完全适用于当下，为此，我国著名老年心血管病专家李小鹰教授，组织国内老年病、心血管病、消化病、流行病学等领域的数十位专家，结合国外相关研究进展，经多次专题讨论，制定了《阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》，对阿司匹林一级预防的适应症做了更新，并提出了阿司匹林胃肠道出血和颅内出血等风险预防策略。ASCVD高危人群可以考虑服用小剂量阿司匹林(75~mg/d)进行一级预防的适应症为：40~70岁成人，初始风险评估时ASCVD的10年预期风险≥10%，且经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素控制不佳或难于改变（如早发心血管病家族史），可以考虑服用阿司匹林降低缺血性心血管病风险。不建议下列人群服用阿司匹林进行ASCVD的一级预防：（1）年龄≥70岁或40岁的人群：目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。（2）高出血风险人群：正在使用增加出血风险的其他药物（包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物），胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史，年龄≥70岁，血小板减少，凝血功能障碍，严重肝病，慢性肾病4~5期，未根除的幽门螺杆菌感染，未控制的高血压等；（3）经评估出血风险大于血栓风险的患者。显然，对年龄≥70岁的人群，服用小剂量阿司匹林进行ASCVD一级预防前，应常规检测并根除幽门螺杆菌，必应要时同时服用标准剂量的PPI以预防阿司匹林的胃肠道损害。全科医学网来源:健康老龄网版权声明本
