白介素?11(IL-11)
是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子。在提升外周血象中血小板计数(PLT)、降低出血风险的同时,rhIL?11有助于保障抗肿瘤化疗的顺利进行,有利于患者免于输血依赖。
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治疗血小板减少症(CIT)
CIT指抗肿瘤化疗药物抑制骨髓功能,导致外周血中PLT低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症。CIT是临床常见的血液学*性反应,可能增加患者出血风险,导致化疗时间延迟,降低化疗药物剂量,甚至终止化疗,进而影响患者的治疗效果,增加医疗费用。血小板的正常寿命为8~10天,PLT一般在化疗后第5天开始下降,化疗后第7~14天达到最低点,之后缓慢上升,在第28~35天恢复到基线水平。
CIT的有指征治疗:CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。促血小板生长因子包括rhIL?11、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂罗米司汀和艾曲泊帕等。目前,只有rhIL?11和rhTPO获得了中国国家药品监督管理局批准上市,可用于治疗CIT,且rhIL?11也获得美国FDA的批准用于治疗CIT。多项前瞻性及回顾性随机对照研究表明:rhIL?11和rhTPO治疗肿瘤患者CIT时,两药的临床疗效相近,包括起效时间、血小板的恢复时间和恢复程度、血小板输注量以及不良反应发生率等的差异均无统计学意义。rhIL?11和rhTPO均作用于血小板生成的全过程,但是两者在巨核细胞表面的结合位点不同,rhIL?11为IL-11Rα,TPO为Mpl受体。目前认为化疗后6~24h即可开始应用促血小板生成药物,rhIL?11推荐剂量为50μg/kg,皮下注射,每天1次,连用7~14天。在下一个周期化疗开始前2天和化疗中,不宜应用rhIL?11。
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用于CIT的二级预防
CIT的二级预防又称为临床前期预防(或次级预防)。曾经发生Ⅲ/Ⅳ级血小板减少的患者,针对可能导致血小板再次减少、出血风险较高的致病因素所进行的预防性措施。二级预防用药的目的为预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定计划顺利进行。
一般认为CIT出血的高风险因素包括:(1)既往有出血史;(2)化疗前PLT<75×10的9次方/L;(3)接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗;(4)肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少;(5)体能状态ECOG评分≥2分;(6)既往接受过放疗,特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。如果患者在既往化疗后发生过Ⅲ/Ⅳ级血小板减少,本周期化疗结束后有血小板下降趋势或存在出血高风险因素,推荐化疗后6~24h开始预防性应用促血小板生成药物。如果患者无出血高风险因素,推荐在PLT<75×10的9次方/L时开始使用促血小板生成药物,至化疗抑制作用消失,PLT≥×10的9次方/L时停药。rhIL?11推荐剂量为50μg/kg,皮下注射,每天1次;但是在下一个周期化疗开始前2天和化疗中不宜应用rhIL?11。目前国内批准的CIT治疗用药中,仅rhIL?11具有CIT二级预防用药适应症。
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治疗急性白血病(AL)患者血小板减少
感染、出血和多脏器衰竭是AL患者死亡的主要原因。随着高效抗生素的不断问世和积极应用,感染所致的病死率逐渐下降,而颅内出血仍是白血病死亡的常见原因。AL患者引起出血的原因比较复杂,包括血小板数量减少和功能异常、凝血因子异常、纤溶亢进以及白血病细胞血管浸润等。白血病疾病浸润骨髓,直接破坏造血微环境和造血干细胞,导致血小板生成减少,患者初诊时常有血小板中、重度减少。
化疗是AL治疗的主要手段,临床上通常主张对白血病患者采取大剂量化疗,通过防止髓外复发、克服耐药性和清除残留病灶,以提高治疗效果。但是强烈化疗往往引起严重的骨髓抑制,将进一步降低PLT。根据rhIL?11治疗AL患者CIT疗效和安全性的分析提示,rhIL?11能够缩短AL患者CIT治疗中PLT的恢复时间,减少出血发生率,且安全有效。国内、外多项体外白血病细胞培养和动物体内实验均表明,IL?11没有刺激急性髓系白血病恶性克隆增殖的作用,可以安全地用于防治白血病患者化疗所致血小板减少。
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用于白血病化疗所致血小板减少一级预防
一级预防亦称为病因预防(或初级预防),指在疾病发生前的预防。对首次接受大剂量化疗的患者而言,一级预防是指针对可能导致出现出血风险较高的因素,在第1个周期化疗后立即进行的预防措施。
白血病患者出血的高风险因素包括:(1)疾病恶性程度高;(2)既往有出血史;(3)接受高剂量阿糖胞苷、地西他滨等药物的化疗;(4)体能状态ECOG评分≥2分;(5)合并感染。对于接受高出血风险化疗方案的AL患者,无论治疗目的是治愈、延长生存期或是改善疾病相关症状,均建议化疗后预防性应用促血小板生成药物(rhIL?11等)。
通常在化疗后6~24h应用rhIL?11,50μg/kg,皮下注射,每天1次,连用7~14天,或至化疗抑制作用消失且PLT≥×10的9次方/L时停药。多项研究表明,AL患者首次诱导化疗后24h皮下注射rhIL?11,较之未应用rhIL?11者,患者的血小板恢复更快,血小板输注更少。在化疗有效组,患者血小板增幅显著,提示rhIL?11对于促进化疗有效患者血小板恢复有意义;而化疗无效组患者,血小板也有一定涨幅。提示及时应用rhIL?11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复,有利于患者及时开始和耐受第2个周期的诱导化疗。
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