作者：李溪远李扬任静门剑龙翟振国
静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）是一种是由遗传和环境暴露相互作用引起的多因素疾病[1,2]。家系研究显示，许多VTE患者有一种或多种遗传易感因素，而且表观遗传改变也是VTE发生的重要诱因[1]。借助分子诊断技术，我们开始以新的视角审视先天性因素在VTE疾病成因、遗传模式和个体化治疗中的角色和权重，并尝试用热点突变检测对患者进行疾病求因，但总体而言，由于理论、检测技术和生物信息分析能力的局限，人们对该领域的发展概况和常用规则知之甚少。
一、VTE的遗传因素分类
VTE遗传风险因素具有高度异质性，其风险权重和独立性差异显著[1,2,3,4]。从机制上，VTE遗传缺陷大致分为4类[1,2,3,4,5,6,7]，包括：（1）凝血抑制因子基因功能丧失（loss-of-function，LOF）如抗凝血酶基因（SERPINC1）、蛋白C基因（PROC）、蛋白S基因（PROS1）、血栓调节蛋白基因（THBD）变异，可导致抗凝血系统功能减弱；（2）促凝因子基因功能获得（gain-of-function，GOF），如凝血酶原基因（F2）GA、因子Ⅴ基因（F5）Leiden、血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）及因子Ⅷ（F8）的部分变异，可导致血液促凝趋势增强；（3）纤溶系统基因功能异常，如纤溶酶原激活物抑制剂-1基因（PAI-1）4G/5G，可导致纤溶系统功能抑制；（4）其他可间接影响凝血的基因变异或表观遗传学改变，如高DNA甲基化水平可引起多种抗凝因子沉默。（一）凝血抑制因子基因功能丧失人体生理性抗凝血蛋白包括抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C（proteinC，PC）、蛋白S（proteinS，PS）、凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）等[4,6,7,8]。这一类基因缺陷引发的遗传性疾病多呈孟德尔遗传，有较低的次要等位基因频率（minorallelefrequency，MAF）水平。若酶残余活性低，可引发病情严重的VTE，但发病率较低。1．抗凝血酶缺陷：AT是一种SERPINC1基因编码的抗凝蛋白，能抑制凝血酶以及因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa[2,9,10]，SERPINC1基因杂合子构象不稳定，可导致严重血栓倾向[11]，复合杂合或纯合致病变异常导致新生儿血栓。AT缺乏症为常染色体显性或隐性遗传（OMIM），Ⅰ型AT缺乏症为抗原水平和活性均低，Ⅱ型AT缺乏症为抗原水平可正常而AT活性降低[8]。迄今为止，世界范围已有个相关致病变异被发现（
