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摘要
肝移植临床常用的免疫抑制剂主要包括钙调磷酸酶抑制剂类药物，如环孢素（CsA）和他克莫司（FK）等；糖皮质激素类药物，如泼尼松和泼尼松龙等；细胞*类药物，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及环磷酰胺等；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂类药物，如西罗莫司和依维莫司；抗体类药物如多克隆抗体、单克隆抗体及白细胞介素（IL）-2受体抗体等。免疫抑制剂虽然种类繁多，但目前大多数肝移植受者主要使用FK。然而，FK在肝移植后期表现出明显的不良反应，尤其是引起严重感染和肾*性。因此，研发免疫耐受作用强和不良反应小的新型免疫抑制剂成为临床上迫切需要解决的难题和研究热点。本文就目前肝移植免疫抑制剂的研究进展和新型免疫抑制剂的研发状况进行综述。
年美国学者ThomasStarzl完成了世界上首例肝移植术[1]。随着50多年来手术方式的不断改进、手术技巧的不断提高以及对免疫抑制剂基础和临床应用研究的不断深入,使得肝移植的手术成功率和受者的远期生存率获得了极大提升[2-3]。肝移植已成为目前各种终末期肝病唯一有效的治疗方式，被全世界誉为现代医学技术之巅。免疫抑制剂的发现使临床肝移植术后排斥反应得到较好的控制，极大地提高了肝移植的手术成功率。然而，目前临床上常用的免疫抑制剂多数具有明显的不良反应[4-6]。因此，研发不良反应小和免疫耐受强的新型免疫抑制剂对临床肝移植手术的发展和进步具有重大意义。本文就目前肝移植临床上常用的免疫抑制剂和正在研发的新型免疫抑制剂的研究进展作一综述。
1肝移植临床免疫抑制剂应用现状1.1钙调磷酸酶抑制剂类药物
主要包括他克莫司（tacrolimus，FK）和环孢素（ciclosporin，CsA）。该类抑制剂是目前临床使用最多的免疫抑制剂，属于钙调磷酸酶抑制剂，蛋白磷酸酶可参与T淋巴细胞活化。
1.1.1FK
FK于年由日本藤泽公司从链霉菌中分离而来，属于大环内酯类药物[7]。且其免疫抑制效果强于传统抑制剂CsA[8]。FK已作为临床上最主要的免疫抑制剂，广泛应用于包括肝移植在内的多种器官移植[9]。
FK发挥免疫抑制作用主要通过与FK结合蛋白（FKbindingprotein,FKBP）-12结合干扰T淋巴细胞活化的第一信号，进而结合钙调磷酸酶，阻止活化T淋巴细胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT）转录因子家族的活化，阻断白细胞介素（interleukin，IL）-2的表达，导致T淋巴细胞活化和增殖受阻。FK与FKBP-12的结合能力远远强于CsA[9]，其选择性抑制作用和对肝脏的亲和作用亦明显强于CsA，因而更容易进入细胞，是肝移植常用的免疫抑制剂[10]。FK可对肾小球造成机械性损伤，临床表现为贫血、血小板减少症和微血栓沉积引起的肾衰竭；更为严重的是可以引起肝、肾*性和溶血性尿*症综合征等；此外，常见高血压发生。
1.1.2CsA
CsA是年由瑞士科学家发现的一种亲脂性环状多肽[11]，是第1个用于抑制钙调磷酸酶的药物，目前已鉴定出9种亚群（A~I）。年，Borel等[12]首次描述了9种亚群中的CsA，并阐明了其免疫抑制活性和对淋巴细胞的选择性抑制作用，年英国剑桥大学团队首次证实其对肾移植排斥反应的抑制作用[13]，随后美国丹佛大学和匹兹堡大学团队又证实了其对肝移植排斥反应的抑制效果[14]。CsA作为免疫抑制剂成功应用于临床肝、肾移植手术治疗，并大大提高了其它各类器官移植的成功率，推动了器官移植事业的蓬勃发展。
CsA的免疫抑制机制类似于FK，通过与细胞内受体形成复合物从而阻断T淋巴细胞活化的第一信号，进而结合钙调磷酸酶并阻止NFAT的活化。CsA可通过抑制转录因子NFAT的活性进而阻止IL的产生，抑制T、B淋巴细胞活性。CsA不良反应较FK大，尤其表现在对肝、肾和神经系统的损伤方面[15-17]。例如CsA导致的内皮细胞功能障碍和肾小球动脉硬化是引发急、慢性肾*性的重要发病机制[16]；CsA引起的肝*性发生率为10%~50%，临床上表现为低蛋白血症、高胆红素血症、胆汁淤积以及转氨酶升高等肝功能损伤症状[15]；CsA引发的神经系统损伤可导致双手震颤、情绪失调、癫痫发作甚至昏迷等症状[17]。
1.2糖皮质激素类药物
主要包括泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松和甲泼尼龙等。自20世纪40年代糖皮质激素首次被发现具有抗炎作用以来，其一直被用于治疗炎症和自身免疫性疾病，是临床上广泛使用的药物，也是器官移植领域最早使用的免疫抑制剂[18-19]。年世界肝移植之父ThomasStarzl率先成功使用糖皮质激素类药物用于抑制肾移植排斥反应[20-21]，迄今为止糖皮质激素类药物仍被用于治疗肝、肾移植排斥反应。
糖皮质激素的免疫抑制机制包括：抑制巨噬细胞抗原吞噬和提呈的能力[22]；影响多种促炎症细胞因子的转录，继而减少如IL-l、IL-2、IL-6、干扰素（interferon，IFN）-γ和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α等的产生[23-24]；减少免疫细胞特别是T、B淋巴细胞的数量[25-27]；糖皮质激素还具有抑制组胺和缓激肽释放、稳定溶酶体膜及影响前列腺素合成等作用。其不良反应包括：影响新陈代谢，形成向心性肥胖，表现为“满月脸”和“水牛背”[28]；易导致内分泌紊乱，引发高血脂、糖尿病和月经紊乱，甚至肾上腺功能抑制[29-30]；高剂量的糖皮质激素可能与胰腺炎和消化性溃疡相关[31]；易引发骨质疏松症[32]；长期大量使用可致青光眼和白内障以及影响皮肤伤口愈合等[33]。因此，临床应用糖皮质激素类药物时应较为谨慎。
1.3细胞*类药物
主要包括硫唑嘌呤（azathioprine,AZP）、吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）和环磷酰胺。
1.3.1AZP
AZP是器官（肝）移植中使用较早的免疫抑制剂，距今已使用50多年[34]。AZP在谷胱甘肽的作用下迅速被分解为6-巯基嘌呤，其既无神经*性也无肾*性[35]，故可作为神经或肾损伤患者的免疫抑制剂。
AZP可减少嘌呤代谢，产生嵌入DNA中的代谢物核苷酸，影响DNA、RNA的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，抑制T淋巴细胞的效果强于抑制B淋巴细胞[36-37]；亦可通过嵌入核酸而干扰蛋白质合成[38]。AZP与别嘌醇或者利巴韦林联合治疗可导致骨髓抑制[39-40]。AZP还可引起胃肠道功能紊乱、口腔溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤损害等，并且具有致癌作用，当与糖皮质激素合用时可致畸。
1.3.2MMF
MMF是一种可水解成具有活性形式的麦考酚酸（mycophenolateacid，MPA）的酯类药物，最早用于肾移植，之后很快推广用于肝移植[41-42]。
MMF能特异性抑制T、B淋巴细胞复制使其细胞周期停留在S期[43-44]；还可通过减少白细胞对内皮细胞的黏附，削弱单核细胞、淋巴细胞在炎症组织中的募集程度，对免疫系统产生间接影响[45]。MMF用于肝移植的主要不良反应为多种疾病的感染风险以及胎儿致畸的风险增高[46-47]。
1.3.3环磷酰胺
环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物[48]。环磷酰胺不仅是抗肿瘤药，也是一种有效的免疫抑制剂，主要抑制B淋巴细胞增殖和体液免疫反应。
环磷酰胺通过干扰DNA复制来抑制淋巴细胞的生长和增殖，其在体外无活性，在体内转变为活化形式的磷酰胺氮芥而发挥免疫抑制作用[49]；在细胞周期S期时，其活性产物可向DNA的鸟嘌呤碱基中添加烷基，使DNA交叉联结，抑制DNA合成，也可干扰RNA功能。环磷酰胺不仅引起恶心、呕吐等常见胃肠道功能紊乱的症状[50]，还可通过减少中性粒细胞和血小板引发贫血和骨髓抑制症[51-52]；另外，同其它抗肿瘤药一样以剂量依赖性的方式引起脱发、心律失常，甚至影响精子和卵子的产生而影响生育能力[53]。
1.4哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂类药物
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）由FKBP-12-雷帕霉素相关蛋白1（FKBP-12-rapamycin
