血小板疾病是因血小板量或质的缺陷而引起的疾病，对患者的危害不容小觑。目前对于血小板减少症和血小板增多症等疾病的治疗多是针对TPO/Mpl/Jak/Stat通路展开，而围绕该通路新调控机制开展研究，有助于研发更为有效的血小板相关疾病治疗手段。年6月1日，在线上举办的第十四届东方心脏病学会议（OCC）上，来自上海交通大学医学院的刘俊岭教授详细阐述了相关研究并揭示了血小板产生新的调控机制和治疗靶点。
血小板生物学与作用
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血小板是一种哺乳动物特有的血细胞，由造血干细胞定向分化为巨核细胞祖细胞并通过增殖、成熟和终末分化等过程形成。血小板平均直径大约1-2μm，体积约为5.8fl，由骨髓中巨核细胞分化产生（-/细胞）。由骨髓产生的血小板三分之一储存于脾脏，外周血血小板浓度,-,/μL（,）。成人体内约有1万亿个血小板，存活时间约为7-14天。血小板是由脾脏和肝脏吞噬系统清除。血小板的产生主要由肝和脾产生的促血小板生成素（TPO）所调控。血小板的基本功能包括：参与止血与血栓、凝血、组织损伤修复、免疫调节等，也作用于血管稳态和肿瘤微环境。
过去二十年，国内外围绕血小板的产生和功能进行了一系列研究，阐述了血小板产生和活化的分子调控机制。血小板的质量问题/数量问题与临床疾病以及血管稳态的维持息息相关。其中，血小板质量问题指血小板活力的高或低，数量问题指血小板多或少。当血小板数量多、活力高时，容易诱发血栓；当血小板活力低、数量少时可能诱发出血性疾病。因此，血小板数量与质量控制与维持血管稳态有着非常密切的关系。
在血小板质量与数量问题中，数量异常在临床中较为多见。血小板量异常的原因有异常分布、稀释效应、破坏增加、产生增加、产生减少等。血小板数量控制有严密的分子机制，主要是通过血小板生成素（TPO）的受体c-Mpl激活JAK2/Stat3信号通路，调控血小板数量。
AGK在线粒体和代谢
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酰基甘油激酶（AGK）是一种线粒体膜激酶，可催化磷脂酸和溶血磷脂酸的形成。AGK在维持线粒体稳态和多种蛋白的转运过程中发挥重要作用，在巨核细胞分化和血小板生成中亦具有至关重要的作用。AGK突变也是Sengers综合征的主要原因，且有报道Sengers综合征患者表现出血小板减少。还有研究证明，AGK在T细胞活化和抗肿瘤功能中也发挥重要作用。
血小板产生新的调控机制和治疗靶点
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刘俊岭教授课题组构建了巨核细胞/血小板特异的AGK缺失小鼠试验，结果显示，小鼠出现明显血小板减少和脾肿大表型。对血小板产生和清除的数据提示，AGK对血小板凋亡的影响并不大，而主要影响着血小板的产生过程。进一步分析发现，这主要是由于髓内巨核细胞数量下降，骨髓产生血小板减少和髓外造血过度所致。
AGK可以通过激酶活性调控线粒体功能，GE突变能够抑制AGK的激酶活性。利用AGKGE基因突变小鼠进行的研究发现，AGKGE突变对激酶功能与血小板的数量产生较大影响，但对巨核细胞的分化和外周血小板计数没有影响。这提示AGK参与巨核细胞发育和血小板生成并不依赖于其激酶活性。AGK缺失或AGKGE突变都不影响血小板耗氧率（OCR），提示AGK可能并不是通过其线粒体功能影响血小板生成。
此外，研究人员利用免疫沉淀方法鉴定出AGK可以与巨核细胞/血小板中的酪氨酸蛋白激酶（JAK2）结合。进一步发现JAK2VF突变显著增强了AGK与JAK2的结合，并极大地增强了TPO引起的巨核细胞/血小板JAK2/Stat3信号激活和Stat3入核。研究人员还发现JAK2JH2结构域肽YGVCFCGDENI序列能增强AGK与JAK2的结合，而且包含YGVCFCGDENI序列的可渗透细胞肽加速了血小板的形成。提示Jak2VF多肽通过AGK显著促进巨核细胞分化。
该研究结果提示，可围绕Jak2VF多肽开发一种药物，通过促进AGK和JAK2结合，增加血小板的产生，治疗临床上的血小板减少症。同理，因为AGK缺失会造成血小板减少，围绕JAK2和AGK的相互作用还可以为血小板增多症提供重要的治疗手段。
小结
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最后，刘俊岭教授总结道，AGK缺失导致血小板减少症。而AGK调控血小板的产生主要通过结合Jak2JH2结构域发挥作用。Jak2JH2结构域V多肽促进Jak2结合AGK并显著促进巨核细胞分化。基于VF多肽的小分子化合物有可能用于血小板减少症治疗，还可围绕Jak2和AGK相互作用机制研发调控血小板数量的双向调节剂。延伸阅读
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