遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）又称遗传性卵圆形红细胞增多症（hereditaryovalocytosis），由年美国俄亥俄州立大学生理学家Dresbach最先报道。
一、定义
遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）是红细胞膜蛋白（α血影蛋白、β血影蛋白、带4.1蛋白和肌动蛋白等）分子一种至数种的异常，主要影响水平方向膜骨架蛋白连接，导致骨架机械力和脆性低下，造成外周血以多量椭圆形红细胞（有阳性家族史者25%，无阳性家族史者50%）为形态学特征以及溶血及其症状轻重不一（与分型相关，普通型多无临床症状）的以常染色体显性遗传性为主的溶血性疾病。
二、病理生理
鸟类、爬行动物、骆驼和美洲驼物种的红细胞呈椭圆形或卵圆形。人的红细胞多为圆形，而椭圆形红细胞比例不足15%，当椭圆形红细胞大于25%时称为椭圆形红细胞增多症，并被认为是一种返祖现象。HE大多是常染色体显性遗传，极少为常染色体隐性遗传；两性均可患病，多数为杂合子，少数为纯合子。
HE的主要机制是红细胞膜骨架蛋白结构异常（含量多为正常），主要影响了水平方向的骨架蛋白——血影蛋白二聚体自我连接形成四聚体（肌动蛋白-带4.1蛋白-血影蛋白二聚体）的能力，且血影蛋白缺陷是最常见的；带4.1蛋白的结构与功能缺陷，破坏了血影蛋白-肌动蛋白-血型糖蛋白C与膜的连接，在细胞形状和膜稳定性方面引发的变化与血影蛋白异常相似；血型糖蛋白C变异的机械不稳定性可能缘于继发的带4.1蛋白缺乏。编码连接蛋白的基因突变包括定位于1q21的SPTA1（α血影蛋白）、14q23~24.2的SPTB（β血影蛋白）、1p33~32的EPB41（带4.1蛋白），突变造成这些膜蛋白结构缺陷，使之水平位连接构成的细胞膜骨架弹性和稳定性降低，细胞易于被拉长（椭圆形变）和破坏。
导致椭圆形红细胞形成的机制尚未完全阐明。HE的有核红细胞和网织红细胞形态通常正常，从骨髓释放入血液循环后才逐渐变成椭圆形，一般解释是红细胞在通过微循环时受到切变力作用，细胞膜骨架蛋白重新排列使细胞变成椭圆形后不能再复原。正常红细胞在通过微细血管（如脾脏血窦）并受到血流挤压作用时，红细胞会发生延展变形而暂时呈椭圆形，随挤压减弱而迅疾恢复双凹圆盘状。HE红细胞膜蛋白涉及水平连接的膜蛋白异常或膜骨架网络附着蛋白的缺陷，缺陷的红细胞膜在机械应力和热变性作用下发生膜骨架网络的重排、断裂和缺损，结果为轻度的膜骨架蛋白水平连接异常导致椭圆形红细胞（普通型HE），而重度连接异常者（如遗传性热异形红细胞增多症）还可以出现小的异形性红细胞和破碎红细胞。同时，因细胞膜稳定性减低而易于遭受破坏（溶血）。
在遗传性热异形红细胞增多症（hereditarypyropoikilocytosis，HPP）等类型中，还可见球形红细胞，表明红细胞膜表面积的缺失。在同一家族中HPP和HE可以共存。通常，HPP患者的父母一方有致病的α血影蛋白突变，另一方可以无症状，无症状父母常携带一个沉默的“地中海贫血样”血影蛋白缺陷基因，增强了血影蛋白突变的表达，加重了HPP子代的血影蛋白缺乏。东南亚卵圆形细胞增多症（southeastasianovalocytosis，SAO）红细胞极度僵硬而丧失变形性，除了骨架蛋白水平连接缺陷外，还有垂直连接的缺陷（带3蛋白缺陷）。
三、临床特征
HE为慢性血管外溶血，不同类型的临床表现差别很大，但在一定的诱因下，如感染、弥散性血管内凝血，可以促发溶血或加重溶血。杂合子患者（占HE的大多数）临床表现多变，一些有贫血和脾大，但大多数只有轻度或无红细胞寿命缩短伴轻度贫血或无贫血。纯合子患者（占HE的少数），有严重的溶血性贫血和脾大，并有独特的形态——热异形红细胞增多症。总体来说，病情不重，仅10%~15%有明显溶血表现。
（一）流行病学
全世界HE发病率估计为1/~1/。在欧美国家，HE患病率约为2~5/，美洲黑人中HE发病率更高。在赤道非洲流行地区（疟疾高发区，认为HE对疟疾有某种抵抗作用），原住居民人群中普通型HE发病率高达0.6%~1.6%。HPP多见于黑色人种。在东南亚的某些特殊区域（土著居民），一种HE的特殊类型——SAO，人群中的发病率可以达到30%。在我国，有散发性HE病例报道。
（二）类型与临床
1．我国分型一般将HE分为三个型。
（1）隐匿型：此型是HE的主要类型，见于一个等位基因病变的杂合子患者，临床上无溶血和贫血表现，也无其他相关的症状所见，外周血椭圆形红细胞在15%以上，常在检查不相关疾病时被偶然发现。此型患者的双亲红细胞一般无明显异常。
（2）溶血代偿型：有慢性溶血，红细胞寿命缩短，但因骨髓造血代偿而无明显贫血，可见轻度脾肿大，一般无*疸。
（3）溶血性贫血型：主要见于二个等位基因病变的纯合子患者，为HE的少见类型，贫血、*疸和脾肿大均较为明显，在慢性溶血过程中可以并发胆石症、再生障碍危象和溶血危象。
2．国际分型一般将HE分为四型。普通型HE和口形细胞性HE是临床上不重要的变异类型。
（1）普通型：最常见类型，大多为杂合子，又分为单一杂合子的轻型普通型HE和复合杂合子的普通型HE。单一杂合子的轻型普通型HE，单纯杂合子与致椭圆形变的血影蛋白突变相关，一般无贫血、脾大，仅有轻度溶血，红细胞呈双面凹的椭圆形，也可见圆棒状或少量称粗杆状椭圆形红细胞，但红细胞异形性不明显，患者切脾无效。少数杂合子普通型HE有严重溶血，表现贫血、*疸、脾大。复合杂合子的普通型HE，为两种血影蛋白突变的双杂合状态，父母双方均有轻度HE，有许多大小不一的椭圆形红细胞和大量破碎的异形的红细胞。
纯合子HE主要表现为慢性溶血，需要定期输血，切脾可见症状不同程度改善。
（2）HPP：HPP为常染色体隐性遗传（复合杂合子型），多见于黑人（主要见于非洲后裔、也见于阿拉伯后裔和欧洲后裔），常在新生儿和婴幼儿患病。患者既有α血影蛋白自我连接部位的突变，又有α血影蛋白合成减少为特点的缺陷，表现为轻度至中度贫血，也可见危及生命的重度溶血，被认为是溶血严重的HE。外周血除了椭圆形红细胞增多外，还可见小椭圆形红细胞、球形红细胞、小异形性红细胞和不规则状破碎甚至奇特形状的红细胞（甚至与泪滴形红细胞不易区分的尖芽状椭圆形红细胞）。将患者红细胞加热后再至于常温中，即可见红细胞的多种异常形态而故名HPP，其红细胞形态与烧伤患者红细胞（见图10-3）形态相似。本型切脾部分有效。
HPP与HE关系密切。约1/3的HPP患者父母或同胞有典型的HE，许多家庭成员红细胞血影蛋白都有相同突变，还可以进展为轻度至中度的HE；HPP在婴儿期易于发生严重的溶血和贫血，随着年龄增长溶血和贫血逐渐减轻，并演变为典型的溶血性HE。故一般将HPP作为HE的一种亚型。
（3）球形细胞性HE：球形细胞性HE又称溶血性卵圆形红细胞增多症（hemolyticovalocytosis），常染色体显性遗传，病因为带3蛋白缺陷（胞质和跨膜区连接处9个氨基酸缺失）。兼有球形细胞增多症和椭圆形红细胞增多症的共有特征。表现为无症状或轻度至中度溶血性贫血，也可见重度溶血。外周血并存球状椭圆形红细胞和球形红细胞（小椭圆形红细胞和小球形红细胞）。切脾有效。
（4）口形细胞性HE：口形细胞性HE又称东南亚卵圆形红细胞增多症（SAO）和Melanesian椭圆形红细胞增多症，是一种常染色体显性、隐性和复合杂合子遗传性溶血病，主要见于东南亚和西南太平洋群岛，是由定位于17q21~22的溶质载体家族4阴离子交换体成员-1基因（solutecarrierfamily4,anionexchanger,member1，SLCA1，即带3蛋白基因）缺陷或突变引起，红细胞僵硬和刚性增加（不是低稳定性），但可以抵御疟原虫入侵。临床上，表现口形样卵圆形红细胞增多和溶血性贫血，也可无症状或症状轻微，部分患者可以并发由同样病变机制所致的远端肾小管酸中*（由肾脏细胞带3蛋白异常引起细胞离子交换异常）。溶血性贫血在新生儿期即发生，胆红素增高、网织红细胞增多、红细胞分布宽度增高、MCV增高。血片带口形样卵圆形红细胞（两端弧度不等的卵形）增多，部分细胞在横断面有横向脊（似口形凹陷，展示一条横向脊将中央浅染区分开，类似两个浅染区）和纵向的裂，具有一定的特征性。患者切脾无效。
4．分子分型主要分为血影蛋白异常，带4.1蛋白异常，带3蛋白异常，血型糖蛋白C/D异常HE几种。70%~80%的HE有上述一种或多种膜蛋白异常。
（1）血影蛋白异常：为血影蛋白α链和β链的一种或两种同时缺陷。α链异常最常见，约占70%，β链异常约占20%。α链异常是否出现临床症状与突变的区域、二聚体的量及其连接功能有关，还与血影蛋白的总量及异常血影蛋白所占的比例有关。如普通型HE膜血影蛋白总量正常，但二聚体含量低，异常膜血影蛋白仅占膜血影蛋白总量的25%~50%；在HPP，由于α链合成减少或α链在与β链结合前被降解，膜血影蛋白总量减低，二聚体含量相对增高，β链异常还影响与锚蛋白的结合，因此几乎所有的膜蛋白都有异常，临床表现有较重的溶血症状。
（2）带4.1蛋白异常：在白人中，编码带4.1蛋白的EPB41基因的突变占HE的20%~30%。带4.1蛋白功能是加强膜血影蛋白与肌动蛋白的结合，其异常时膜骨架的稳定性降低。杂合子患者带4.1蛋白约减少50%，见于为轻度溶血的普通型HE和球形细胞性HE。纯合子患者，带4.1蛋白抗原完全缺乏，见于有明显溶血的HPP。
（3）带3蛋白异常：仅见于东南亚卵圆形红细胞增多症。
（4）血型糖蛋白C/D异常：血型糖蛋白C/D异常（D为C的变异型）是HE中的少见类型，但一般都为临床普通型HE，症状轻，红细胞渗脆性轻度增加，椭圆形红细胞少见。同时，患者伴有蛋白P55的缺乏、带4.1蛋白的减少。缺乏血型糖蛋白A或B的红细胞形态和功能正常。
（三）婴儿期遗传性椭圆形红细胞增多症（普通型）
新生儿期椭圆形红细胞增多症的临床症状不常见。一般，椭圆形红细胞直至4~6个月龄时才出现于血片中。偶见新生儿期严重的HE，有严重的溶血性贫血伴明显的异形红细胞和*疸。即使这一严重的新生儿期HE至6~12个月龄时溶血也会减轻，随后进展为典型的HE。对于可疑的新生儿HE或HPP患者，回顾家族史和检查其父母血片比其他检查有意义。
四、实验室特点
（一）一般血液学
1．血象红细胞指数中，MCV、MCH和MCHC基本正常（HPP患者MCV减低），红细胞轻度大小不一，RDW增加。贫血患者，以轻度贫血居多，正细胞正色素性。白细胞和血小板无明显变化。
HE的标记是外周血椭圆形红细胞增多（图12-4），但溶血的程度与椭圆形红细胞的数量无关。椭圆形红细胞呈椭圆形或卵圆形，界定椭圆形红细胞短径与长径（横径与纵径）的比率为0.78。有些椭圆形红细胞的横径较短，呈棒形甚至细长如雪茄形（多见于普通型HE）。椭圆形红细胞的平均长为8.1μm、宽为5.3μm，最长者可达12.2μm、最宽者仅1.6μm。椭圆形红细胞增多在25%以上，多数患者在50%以上，可以高达%，但隐匿型患者，椭圆形红细胞轻度增加（15%）甚至更少。HE患者血片中还可见少量异形性红细胞和球形细胞。
图12-4外周血片椭圆形红细胞的不同形态
2．网织红细胞HE患者，网织红细胞正常或轻度增高，通常低于5%，溶血严重时可以明显增高，但并发再障危象时显著降低。
3．自体溶血和红细胞渗透脆性多数患者自体溶血试验溶血增加，并可以为加入葡萄糖或ATP而纠正。红细胞渗透脆性试验，球形细胞性HE、HPP和纯合子普通型HE患者增高，且增高程度与球形细胞和异形细胞比例相关，普通型HE和口形红细胞性HE患者大多正常。
4．骨髓细胞学和病理学骨髓涂片有核细胞增生，红系为主，尤其是中晚幼红细胞，细胞均为圆形而非椭圆形。骨髓病理组织学检查无特征性。
5．蛋白电泳和分子红细胞膜蛋白电泳分析，可见带4.1蛋白缺乏或迁移异常，血影蛋白缺乏（主
要见于HPP）和血影蛋白α、β链相对分子量的改变，有助于膜分子病的诊断。
低离子强度非变性凝胶电泳血影蛋白分析，可检出HE患者红细胞膜血影蛋白二聚体增加，而正常人90%~95%为四聚体。
膜蛋白基因检查，可以检出膜蛋白基因突变，有助于诊断和分型。细胞遗传学检查可以检出染色体异常。
五、诊断要点
HE的诊断，依据临床特征、红细胞形态（椭圆形红细胞25%）和家族调查（绝大多数有家族史，双亲中至少一方有椭圆形红细胞增多和不同程度的溶血），多数患者可以做出明确诊断。无阳性家族史时，若椭圆形红细胞50%也可以做出诊断。
纯合子HE的诊断标准：有阳性家族史；有慢性溶血性贫血；脾脏肿大；外周血椭圆形红细胞和（或）圆棒形红细胞25%；网织红细胞增多；红细胞渗透脆性正常或增高；自体溶血试验多次检查阳性（溶血增加），并为加入葡萄糖或ATP明显纠正；红细胞寿命缩短。
HPP依据种族背景、形态学特点和溶血的临床与实验室特点，可以高度提示本病。口形细胞性HE即SAO依据种族背景、形态学特点（30%或更多的椭圆形红细胞，部分椭圆形红细胞中央含有横向脊和纵向裂）且缺乏溶血的临床和实验室证据者，可以高度提示诊断。对于一些疑难病例需要分子诊断或其他特殊的检查。
六、鉴别诊断
椭圆形红细胞增多也见于其他血液病，如缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、特发性骨髓纤维化、骨髓病性贫血、骨髓增生异常综合征、地中海性贫血，这些血液病除了见少数椭圆形红细胞（一般25%）外，还有其他异形性红细胞的特殊形态与临床特征；此外，有无阳性家族史更是鉴别诊断中的有力证据。涂片因素所致的假性椭圆形红细胞仅见于血片的某些区域（如靠近尾部），且假性椭圆形红细胞的长轴是平行的，而真性椭圆形红细胞的长轴是随机分布的。
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