先前接受鲁索替尼治疗的患者中后续使用帕克 [复制链接]

　　帕克替尼与菲卓替尼一样，是一种JAK2/FLT3抑制剂。III期PERSIST-1研究招募了JAK抑制剂初治MF患者。帕克替尼(mgBID，n=74；mgQD，n=75)与BAT(n=72)的III期PERSIST-2试验招募了中危或高危MF且血小板计数≤×/L，包括之前接受过“1或2种JAK抑制剂”治疗的患者。尚未描述PERSIST-2患者之前的鲁索替尼（ruxolitinib）暴露情况和先前鲁索替尼治疗的结果。

　　PERSIST-2中所有接受帕克替尼治疗的患者的脾体积反应率为18%（无论先前是否接触JAK抑制剂），症状反应率为25%。两个帕克替尼治疗组中共有62名患者(42%)之前接受过鲁索替尼治疗；在这些患者中，帕克替尼（两种剂量组合）的脾缓解率为10%，症状缓解率为21%。对于基线血小板计数50×的患者/L，在治疗期间，没有证据表明帕克替尼或BAT组的血小板减少症增加。

　　PERSIST研究中对高级别心脏和出血事件的担忧导致了PAC试验的实施，这是一项在鲁索替尼治疗失败的患者中使用帕克替尼的剂量探索研究，该试验评估了毫克BID剂量评估的疗效在PERSIST-2研究中，以及较低的帕克替尼剂量（mgQD和mgBID）。患者必须对≥28天的鲁索替尼暴露不耐受（发生RBC输血依赖，或接受≤20mgBID鲁索替尼时出现≥3级贫血、血小板减少或出血）或在≥3个月后未能从鲁索替尼治疗中获益（10%脾体积减少或脾长度减少30%或这些参数的再生）。PAC试验的结果显示，帕克替尼毫克BID剂量可最大程度地减少脾脏体积并改善TSS。大约四分之一的MF患者在诊断后1年内出现血小板减少；对于出现严重血小板减少症的MF患者，帕克替尼可能是一个很好的初始治疗选择。

　　除了改善脾脏和症状外，莫罗替尼可能特别有益于患有严重MF相关性贫血的患者。莫罗替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，在慢性病贫血的小鼠模型中，它被证明可以抑制骨形态发生蛋白受体激酶激活素A受体I型(ACVR1)介导的铁调素表达，从而刺激红细胞生成。在中危或高危MF患者中莫莫替尼与BAT的III期SIMPLIFY-2研究，资格标准要求先前或当前暴露于鲁索替尼≥28天，需要在服用鲁索替尼时输注RBC，或将鲁索替尼剂量调整至20mgBID并伴有3级血小板减少症或贫血，或出血鲁索替尼治疗期间≥3级。

　　SIMPLIFY-2资格标准的一个潜在缺点是它排除了可能对鲁索替尼治疗耐受但难治的患者。值得注意的是，在研究开始时，患者在先前或当前的鲁索替尼治疗期间可能具有稳定的疾病或脾脏反应（但具有次优的血液学反应或毒性作用），并且在研究开始前没有预先指定的鲁索替尼“洗脱”期。在SIMPLIFY-2中，莫罗替尼在第24周诱导脾体积减少≥35%方面并不优于BAT（分别为7%和6%）；然而，BAT组中89%的患者在研究中接受了鲁索替尼。在次要终点分析中，在第24周时，莫罗替尼组中的患者多于BAT组中的患者（43%对21%，名义P=0.)，40%接受莫罗替尼治疗的患者在治疗阶段不需要输血，而BAT组中的患者为27%（名义P=0.10）。莫罗替尼对刺激红细胞生成、诱导贫血反应和减少输血负担的影响表明患有严重MF相关性贫血的患者可能特别受益于该药物。