白癜风治疗微信群 http://www.guanxxg.com/news/roll/1568640.html在全球生物制药急速扩张的大背景下，抗体及抗体工程药物在疾病的诊断，治疗和预防方面所占的比重迅速增长。自年第一个单克隆抗体药物上市以来，经过30多年的研究和发展，抗体药物以其高度特异性和疗效确切的特点，在肿瘤自身免疫，代谢，病毒感染等疾病领域显示出独特的优势和广阔的应用前景。
长期以来，抗体药物不可避免的高研发成本所产生的昂贵售价并不很亲民，并且相对频繁的注射给药也给患者带来诸多不便。抗体半衰期是抗体药物代谢动力学的关键，因此，延长抗体半衰期成为抗体工程改造的重点之一。抗体半衰期的延长不仅可以提高药物利用率，减少给药频率，并且可以降低治疗费用。本期小编给大家分享，基于FcRn功能开发的药物研究(延长抗体药物半衰期和自身免疫疾病治疗)。
四、基于FcRn功能开发的药物临床应用
FcRn延长药物治疗半衰期
目前，除了上述讲到的Ravulizuma-cwvz，motavizumab-YTE等，还有一些基于FcRn途径延长药物半衰期的临床应用。
01
Etanercept
Etanercept(依那西普)是首个被批准用于治疗类风湿关节炎(RA)的特异性抗细胞因子疗法，由TNF受体和IgG1Fc片段组成(图4)。因此，依那西普可以结合自由利用TNFα和β，从而降低这些炎症因子的水平。利用一个免疫球蛋白的Fc区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。除依那西普外，开发用于治疗糖尿病的dulaglutide和albiglutide以及凝血因子与IgG1的Fc或白蛋白融合，将血友病治疗的半衰期提高了3-5倍。
图4：Etanercept与其他TNF抑制剂结构的比较
02
VRC01-LS
VRC01是用于HIV-1预防的IgG1广泛中和性单克隆抗体(bnMAb)，VRC01-LS在VRC01的Fc区进行了两个氨基酸突变(ML和NS)，目的是延长血清半衰期。在小鼠模型中发现LS突变导致IgG-FcRn结合增强，但不影响与FcγR的结合，因此不损害Fc介导的效应因子功能，如抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)，在I期临床试验(NCTO)中，VRC01-LS在血清中的半衰期比VRC01增加了近4倍。值得注意的是，VRC01-LS对猿人免疫缺陷病毒(SHIV)直肠内感染的保护作用优于VRC01。这些发现表明，FcRn结合的修饰不仅提供了一种机制，增加了血清半衰期，也增强了黏膜定位，提供免疫保护。因此，增强FcRn功能的突变可以增加被动免疫策略的效力和持久性，以预防HIV-1感染。
03
Satralizumab
Satralizumab是一种人源化靶向IL-6R的单抗，并利用了新的“抗体回收技术”。Tocilizumab每周皮下注射mg，Satralizumab改变了Fc区氨基酸序列，将一个酪氨酸残基突变为组氨酸残基，允许更长的抗体循环时间，从而降低了给药频率，每月皮下注射mg。
靶向FcRn缩短内源性抗体半衰期
（治疗自身免疫疾病）
利用FcRn对IgG的循环机制不仅能延长抗体半衰期，还能够缩短内源性抗体半衰期。许多自身免疫性疾病是由IgG自身抗体介导的，包括重症肌无力(MG)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、天疱疮和原发性免疫性血小板减少症。IgG自身抗体在MG中的致病作用是导致神经肌肉接点的受体和蛋白质导致神经肌肉信号转导失败。因此通过利用IgG回收途径，FcRn抑制剂与患者体内的内源性致病性IgG竞争FcRn结合，在存在FcRn抑制剂的情况下，摄入的IgG无法与FcRn结合；未结合的内源性致病性IgG被溶酶体降解(图5)。可以满足降低致病性IgG和提供更有针对性的治疗方法的迫切需求。下面介绍一些于FcRn途径治疗自身免疫疾病的临床研究(图7)。
图5：FcRn抑制剂如何破坏IgG的回收
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Efgartigimod
Efgartigimod(ARGX-)是首个且目前唯一获FDA批准的FcRn拮抗剂，是人源IgG1Fc改造后的片段，在中性及酸性环境中与FcRn的亲和力大大增强，也是首个获批的专门针对减少致病性IgG的疗法，为攻克MG提供了全新的治疗手段。在一项I期研究中，单次给药IgG水平降低50%-75%，多次给药IgG水平降低25%左右，白蛋白水平未见影响；一项II期试验显示，75%的患者获得了快速而持久的疗效；除此之外还被用于治疗免疫性血小板减少性紫癜，寻常型天疱疮，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
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Rozanolixizuma
Rozanolixizuma(UCB-)是来自布鲁塞尔生物技术公司UCBBiopharma的一种皮下给药的人源化抗人FcRnIgG4P-单克隆抗体，能特异性结合人FcRn，阻断FcRn与IgG的相互作用，抑制IgG循环，诱导致病性IgG自身抗体的清除，II期临床总IgG和抗-AChR抗体滴度平均降低68%，目前正处于III期研究中。
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Nipocalimab
Nipocalimab(尼卡利单抗，M-)是强生公司开发的一种IgG1型抗FcRn单抗，可以在细胞内(酸碱度为6)及细胞外(酸碱度为7.5左右)与FcRn高亲和力结合，降低IgG水平高达90%，总蛋白和血清白蛋白水平轻微降低。年初，强生公司申报的I类新药Nipocalimab注射液拟被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为全身型重症肌无力(gMG)。
图6：Nipocalimab注射液在CDE网突破性治疗申请公示详细信息
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Batoclimab
Batoclimab(巴托利单抗，HBM/RVT)是来自和铂医药的一种完整的人源单克隆抗体，与FcRn结合，阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解，治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种，目前正在开展多种适应症的临床研究。
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Orilanolimab
Orilanolimab(SYNT)是一种人源化、亲和力成熟的IgG4单克隆抗体，含有SP突变，可在中性和酸性pH值下结合FcRn，已被研究用于治疗gMG。
图7：FcRn靶向药物结构
由此可见，围绕着FcRn介导的IgG循环机制，既可以延长抗体的半衰期也可以缩短抗体的半衰期，除了以上例举的多款产品，未来随着FcRn生物学功能研究的不断深入，FcRn在药物开发中的前景也逐渐被广泛认可。我们衷心希望，越来越多的基于FcRn开发的产品能够在临床试验中获得验证，早日为患者带来疗效更好、安全性更佳的治疗选择。
参考文献
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